子宫内膜异位症治疗剂的用法和剂量制造技术

本发明专利技术涉及子宫内膜异位症治疗剂的用法和剂量。具体地，解决了提供减少与低雌激素作用相关的骨矿物质含量降低风险并对子宫内膜异位症显示出卓越疗效的药物的问题。本发明专利技术涉及用于子宫内膜异位症的治疗性药物组合物，该组合物含有3

【技术实现步骤摘要】
子宫内膜异位症治疗剂的用法和剂量
[0001]本申请是国际申请日2017年8月7日、国际申请号PCT/JP2017/028504于2019年1月29日进入中国国家阶段、申请号201780043097.6、专利技术名称“子宫内膜异位症治疗剂的用法和剂量”的申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及减少由于其降低雌激素水平的作用而导致的骨矿物质密度降低风险并对子宫内膜异位症发挥其卓越疗效的药物制剂。
[0003]更具体地，本专利技术涉及用于治疗子宫内膜异位症的药物组合物，包括3
‑
[2
‑
氟
‑5‑
(2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氧基)
‑4‑
甲氧基苯基]‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
羧酸或其药学上可接受的盐，其按照以游离形式计算的50mg到75mg之间的每日剂量每日一次地口服施用。

技术介绍

[0004]子宫内膜异位症为其中子宫内膜或类似组织由于雌激素水平增加而在子宫外位置生长的疾病。尽管子宫内膜异位症是良性疾病，其引起疼痛如月经疼痛并降低生育能力，还显著降低了妇女在其社会和生殖活动中的生活质量(QOL)。有子宫内膜异位症的妇女有特别高频率的月经疼痛以及高频率的疼痛症状如在其非月经期间的下腹痛，腰痛，性交期间或之后疼痛，排便疼痛等。
[0005]许多患者在绝经之前重复发生子宫内膜异位症的恶化或复发，因此除非她们接受了彻底的外科手术，否则子宫内膜异位症需要长期治疗和控制。作为子宫内膜异位症的首选治疗方法，通常选择药物治疗。药物治疗一般分为对症治疗和内分泌治疗。对于对症治疗，使用药物如镇痛剂以减少子宫内膜异位症相关疼痛。对于内分泌治疗，除了减少疼痛，使用低剂量配制的雌激素
‑
孕激素制剂，诺孕素，或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂以抑制雌激素依赖性子宫内膜生长。
[0006]然而，镇痛剂已经被认为不能降低10％到30％子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位症相关疼痛。此外，在使用低剂量配制的雌激素
‑
孕激素药物时，应小心血栓形成、肝功能障碍等。诺孕素在长期研究中已被报道有71.9％的作为副作用的非典型生殖器出血发生率，这可能导致严重的贫血。由于雌激素水平下降引起的骨矿物质密度的可能降低，基本上不允许施用GnRH激动剂超过6个月。
[0007]如上所述，在治疗子宫内膜异位症的药物治疗中，由于每种药物制剂的特定副作用，在许多患者中很难持续施用药物。因此，需要开发有较少的副作用并且可以长期施用的药物制剂。
[0008]在子宫内膜异位症的治疗中，已经提出了一个被称为“雌二醇治疗窗口”的概念作为血雌二醇(E2)水平的阈值，在该阈值下在抑制子宫内膜异位症病灶生长时不会发生由于降低雌激素水平的作用而引起的严重骨矿物质密度降低(NPL1)。例如，NPL1描述了治疗窗口应是30pg/mL到50pg/mL之间的E2水平。此外，它表明，在低于20pg/ml的雌二醇浓度下，子
宫内膜异位症的病灶会萎缩但骨矿物质密度降低会显著。
[0009]下式(I)表示的3
‑
[2
‑
氟
‑5‑
(2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氧基)
‑4‑
甲氧基苯基]‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
羧酸(以下称为化合物1)描述于PTL1中。化合物1的胆碱盐(以下称为化合物2)描述于PTL 2中。PTL1和PTL 2描述了化合物2和含有化合物1的稠合杂环衍生物拮抗GnRH并可用作预防或治疗性激素依赖性疾病，如前列腺肥大，子宫纤维化，子宫内膜异位症，子宫纤维瘤，性早熟，闭经，经前期综合征和痛经的药物制剂。PTL1和PTL2也描述了口服剂型可以以稠合杂环衍生物或化合物2按0.1mg至1000mg之间的剂量施用的方式来制备。
[0010][化学式l][0011][0012]PTL 1和PTL 2仅描述化合物2和含有化合物1的稠合杂环衍生物基于GnRH拮抗剂活性的一般医学应用和一般剂量。它们没有具体描述化合物1和2的用法和剂量，使用所述用法和剂量能减少由于其降低雌激素水平的作用而导致的骨矿物质密度降低的风险并且对子宫内膜异位症发挥其卓越疗效。
[0013]现有技术文献
[0014]专利文献
[0015]PTL l：国际公布WO2007/046392；
[0016]PTL2：国际公布WO2011/099507。
[0017]非专利文献
[0018]NPL l：Robert L.Barbieri，“The Journal of Reproductive Medicine”，1998，43，增刊，287
‑
292。

技术实现思路

[0019]本专利技术要解决的问题
[0020]本专利技术的目的是提供减少由于其降低雌激素水平的作用而导致的骨矿物质密度降低的风险并对子宫内膜异位症发挥卓越疗效的药物制剂。
[0021]解决问题的手段
[0022]作为为实现上述目的的广泛研究的结果，专利技术人发现了功效和副作用的最佳平衡以及化合物1的用法和剂量，使用该用法和剂量能减少由于其降低雌激素水平的作用而导致的骨矿物质密度降低的风险。
[0023]本专利技术涉及下列[1]到[5].
[0024][1]用于治疗子宫内膜异位症的药物组合物，其包括3
‑
[2
‑
氟
‑5‑
(2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氧基)
‑4‑
甲氧基苯基]‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
羧酸或其药学上可接受的盐，该化合物按照以游离形式计算的50mg到75mg之间的每日剂量每日一次地口服施用。
[0025][2]根据[1]的药物组合物，其中药学上可接受的盐是3
‑
[2
‑
氟
‑5‑
(2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氧基)
‑4‑
甲氧基苯基]‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
羧酸胆碱盐。
[0026][3]根据[1]或[2]的药物组合物，其中每日剂量为以游离形式计算的50m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗子宫内膜异位症的药物组合物，其包括3
‑
[2
‑
氟
‑5‑
(2,3
‑
二氟
‑6‑
甲氧基苄氧基)
‑4‑
甲氧基苯基]
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
羧酸或其药学上可接受的盐，该化合物按照以游离形式计算的50mg到75mg之间的每日剂量每日一次地口服施用。2.权利要求1的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐是3
‑
[2

【专利技术属性】
技术研发人员：段琢郎，高桥秀臣，仓持有，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：