14－脱氧－穿心莲内酯－19－羧酸衍生物、制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及14‑脱氧‑穿心莲内酯‑19‑羧酸衍生物(I)和(II)、其制备方法及医药用途。药理实验证明，本发明专利技术的化合物具有较好的抗纤维化活性，可以用于治疗与纤维化相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸衍生物、制备方法及其医药用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸衍生物、它们的制备方法、以及在治疗纤维化方面的用途。
技术介绍
纤维化(fibrosis)是组织器官细胞发生损伤后，促纤维化因子与抗纤维化因子失衡，从而引起细胞外基质(ECM)的合成增多而降解减少，ECM过度积淀引发的疾病。其病理主要表现为组织器官内纤维结缔组织增多，实质细胞大量减少。它可以影响各种器官和组织，如心血管器官，肝，脾，肺，肾，骨髓，胰腺，和皮肤。随着疾病的进行，会出现结构损伤和器官功能障碍，随后器官硬化，此时患者常常会面临死亡，严重威胁人类健康和生命。据估计，西方发达国家中，纤维化疾病引起的死亡率多达45％，而在发展中国家数据可能会更高。[Ward，P.A，etal.J.Respir.Crit.CareMed.1998，157，S123.Wang，P，etal.Chin.Pharmaco.Bull.2007，23，1124.Huang，Y.H，etal.J.Th.Mil.Med.Un.2011，33，1353.Zoubek，A，etal.Ped.Hematol.Oncol.1986，3，135.Nakamura，Y，etal.J.Rad.1997，70，956.Dussaul，J.C，etal.CellDeathDiff.2007，14，1343.Liu，Y.H，etal.Chin.J.Nephrol.2010，26，932.]穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees中提取得到的二萜内酯类化合物，是穿心莲的主要有效成分之一。现代药理学研究表明穿心莲内酯具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、降糖、抗纤维化以及抗HIV等作用。[S.Nanduri，etal.WO2001085709；J.X.Chen，etal.Biol.Pharm.Bull.2009，8：1385-1391；H.Y.Chung，etal.Planta.2005，71：1106-1111；S.Rajagopal，etal.J.Exp.Ther.Oncol.2003，3：147-158；T.G.Kim，etal.InVivo.2005，19(3)：551-557；R.Ajaya.Kumar，etal.J.Ethnopharmacol.2004，92：291-295；C.G.Jiang，etal.AnticancerRes.2007，27：2439-2447；Y.C.Lee，etal.Eur.J.Pharmaol.2010，63：23-32；Y.Ding，etal.J.Exp.CellRes.2008，314(3)：590-602；NalamoluKoteswaraRao.JournalofPharmacology&Therapeutics，Vol.5，No.1，2006，pp.47-50.Lee，M.J，etal.J.Journalofethnopharmacology，2010，132(2)：497-505.]穿心莲内酯文献报道穿心莲内酯具有抗纤维化作用，ZhuTao等发现一定剂量穿心莲内酯灌胃可通过抑制NF-κB通路来减轻博来霉素致肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度。康亚辉等在穿心莲内酯对C57BL/6小鼠放射性肺损伤的保护效应的实验中观察到，穿心莲内酯对放射性肺损伤有一定的防治作用，可以延缓肺部纤维化，且无明显毒性。朱慧兰等通过观察不同剂量的穿心莲内酯灌胃对博来霉素导致的肺纤维化大鼠的肺纤维化程度，支气管肺泡灌洗液中TGF-β和TNF-α浓度及肺部I、III型胶原m-RNA表达的影响，得出结论：对于博来霉素导致的肺纤维化，一定剂量穿心莲内酯灌胃可减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化程度。[ZhuT，etal.J.Internationaljournalofmolecularsciences，2013，14(12)：23581-23596.康亚辉等.[J].中华放射医学与防护杂志，2014，34(7)：507-511.朱惠兰等.[J].细胞与分子免疫学杂志，2011，27(7)：725-729.]在纤维化的发病过程中，炎症总是伴随始终，且纤维化的前期症状主要是炎症。NF-κB作为各种炎症反应的共同通路，在纤维化的形成中具有重要作用。穿心莲内酯可以抑制NF-κB通路，HIDALGO等研究发现穿心莲内酯可以抑制NF-κB与基因的结合活性。WEN-WANCHAO等通过研究发现14-脱氧穿心莲内酯较穿心莲内酯的抗炎活性有明显提高。此外，穿心莲内酯还能够抑制促纤维化的关键细胞因子转化生长因子TGF-β、碱性成纤维生长因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)诱导的细胞增殖，因此，以天然产物穿心莲内酯作为先导化合物进行结构修饰，使其有更好的抗纤维化的作用有很高的研究价值。
技术实现思路
本专利技术公开了I、II通式的化合物。药理结果显示，本专利技术的化合物具有较好的抗纤维化活性。因此，本专利技术的式I、II及化合物可以用于治疗与纤维化相关的疾病。其中，R1代表氢、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；R2代表氢、甲基、乙基、丙基、苄基或2-吡啶基甲基。本专利技术最佳的实施例中所述的14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸衍生物为：I1：3-O-乙酰基-14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸甲酯I2：3-O-乙酰基-14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸苄酯I3：3-O-乙酰基-14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸-(2-吡啶基)甲酯I4：14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸甲酯I5：14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸苄酯I6：14-脱氧-穿心莲内酯-19-羧酸-(2-吡啶基)甲酯II1：3-O-乙酰基-14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸甲酯II2：3-O-乙酰基-14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸苄酯II3：3-O-乙酰基-14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸-(2-吡啶基)甲酯II4：14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸甲酯II5：14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸苄酯II6：14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸-(2-吡啶基)甲酯通式I化合物制备方法，方法如下：三乙酰穿心莲内酯(1)(制备参照Tetrahedron.1965.21.2617-2632)与NaBH4室温反应7小时得化合物2，2经7％的盐酸甲醇溶液处理得化合物3，3被TEMPO/NCS氧化得化合物4，4被酰化得化合物5，4或5经亚氯酸钠进一步氧化得化合物6，，6与卤代烃成酯得目标产物I。通式II化合物制备方法，方法如下：化合物7(制备参照CN201210488589.5)与4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中回流10小时后经盐酸后处理得化合8，8被TEMPO/NCS氧化得化合物9，9酰化得化合物10，9或10被亚氯酸钠进一步氧化得化合物11，，11与卤代烃成酯得目标产物II。本申请采用下述缩略词：DMAP：4-二甲氨基吡啶DCM：二氯甲烷EA：乙酸乙酯PE：石油醚TEMPO：本文档来自技高网...

【技术保护点】
14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸衍生物，其特征在于所述的化合物为：3‑O‑乙酰基‑14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸甲酯；3‑O‑乙酰基‑14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸苄酯；3‑O‑乙酰基‑14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸‑(2‑吡啶基)甲酯；14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸甲酯；14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸苄酯；14‑脱氧穿心莲内酯‑19‑羧酸‑(2‑吡啶基)甲酯；3‑O‑乙酰基‑14‑脱氧‑11，14‑二脱氢穿心莲内酯‑19‑羧酸甲酯；3‑O‑乙酰基‑14‑脱氧‑11，14‑二脱氢穿心莲内酯‑19‑羧酸苄酯；3‑O‑乙酰基‑14‑脱氧‑11，14‑二脱氢穿心莲内酯‑19‑羧酸‑(2‑吡啶基)甲酯；14‑脱氧‑11，14‑二脱氢穿心莲内酯‑19‑羧酸甲酯；14‑脱氧‑11，14‑二脱氢穿心莲内酯‑19‑羧酸苄酯；14‑脱氧‑11，14‑二脱氢穿心莲内酯‑19‑羧酸‑(2‑吡啶基)甲酯。

【技术特征摘要】
1.14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸衍生物，其特征在于所述的化合物为：3-O-乙酰基-14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸甲酯；3-O-乙酰基-14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸苄酯；3-O-乙酰基-14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸-(2-吡啶基)甲酯；14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸甲酯；14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸苄酯；14-脱氧穿心莲内酯-19-羧酸-(2-吡啶基)甲酯；3-O-乙酰基-14-脱氧-11，14-二脱氢穿心莲内酯-19-羧酸甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛晓文，宋志强，黄素洁，贺宇辰，李嘉宾，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32