一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种大黄酸酯衍生物，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：n＝1，2，3，4。合成出酯衍生物从而提高大黄酸脂溶性，然后以大黄酸酯衍生物为主药制成口服纳米混悬剂。本发明专利技术通过大黄酸酯衍生物的合成提高了药物的脂溶性，克服了大黄酸脂溶性差的问题，然后将其制成纳米混悬剂从而提高其水溶性，最终使得大黄酸(RH)的生物利用度得到提高。

Rhein ester derivative, preparation method and application thereof

The present invention discloses a Rhein derivative, which is structured as (II) or (III) as shown in: n = 1, 2, 3, 4. An ester derivative is synthesized to improve the solubility of rhein, and then an oral nano suspension is prepared with a Rhein derivative as the main drug. The present invention through the synthesis of ester derivatives of Rhein improves drug lipid soluble and fat soluble Rhein overcomes the problem of poor, and then made into nano suspension so as to improve the water solubility, eventually making Rhein (RH) bioavailability is improved.

【技术实现步骤摘要】
一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
大黄酸是从大黄、何首乌、番泻叶、芦荟等中药中提取分离出来或经适当的化学反应制备而得，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性，它具有类似四环素类的结构特征，具有碱金属粒子络合能力，使其具有亲骨性，并且在治疗骨关节炎、糖尿病肾病等疾病及协同抗肿瘤方面表现突出。大黄酸在水，乙醇等溶剂中溶解性差，无法将其制成注射剂；而口服大黄酸后体内消除较快，从而导致生物利用度低，限制了其在临床上的应用。近几年来关于大黄酸的结构修饰方面主要集中在7位酚羟基和三位羧基的，七位酚羟基主要是形成醚键或者与羧基发生酯化，从而提高大黄酸的抗炎活性，三位羧基多形成酰胺键和酯键。目前关于形成酰胺键的研究较多，主要用于提高大黄酸的抗肿瘤作用，而将大黄酸酯化，然后改变它的理化性质，再将其制成制剂的研究目前还没有出现过。纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系，纳米混悬剂能增加难溶性药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及提高药效，同时纳米混悬剂中“纯的”药物纳米晶对胃肠道和黏膜组织具有较好的黏附性，可以延长药物在体内的滞留时间，进一步提高生物利用度。纳米混悬剂中的药物粒子通常以无定型和晶体两种形式存在，药物粒子的不同形态对于药物的溶出以及吸收有很大的影响。目前上市的大黄酸前体药物双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂，是一种胶囊剂，但它是属于二乙酰大黄酸，在大黄酸的酚羟基上进行修饰的。对于大黄酸三缩四乙二醇酯的合成至今未见报道。CN104529782公开了大黄酸多元醇酯的合成及抗肿瘤活性研究，但是只合成了大黄酸丙二醇酯，且使用此专利中的方法合成出的大黄酸三缩四乙二醇酯损失较多，对于大黄酸丁二醇酯，大黄酸一缩二乙醇酯分离纯化的方法比较耗时，且步骤繁琐，耗材大。本专利技术研究的分离提纯方法简单，目前并没有人研究过，且处理粗品后，得到的产物纯度高达97％。对于将大黄酸制成大黄酸酯衍生物提高脂溶性，以及再将其制成纳米混悬剂提高水溶性，最终提高大黄酸生物利用度的研究至今未见报道。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用，本专利技术通过对大黄酸3位羧基的酯化，引入酯键和不同长度的碳链，从而可以提高化合物的脂溶性，改变其油水分配系数。并以该大黄酸酯衍生物作为有效成分研制出了纳米混悬剂。从而解决了大黄酸生物利用低，临床应用开发困难的问题。本专利技术采用的技术方案为：一种大黄酸酯衍生物，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：n＝1，2，3，4所述大黄酸酯衍生物的制备方法，步骤如下：1)将大黄酸加入到反应物中，然后缓慢滴加催化剂，80-90℃搅拌反应2～8h后停止反应；待反应液降至室温后，倒入冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼；2)向滤液中加入二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物；滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物。所述的制备方法，步骤1)中大黄酸与反应物的质液mg/ml比为2.5-26:1。所述的制备方法，步骤1)中的反应物为H(OCH2CH2)nOH、或HO(CH2)nOH、或H(OCH2CH2)nOH的甲苯溶液，或H(OCH2CH2)nOH的氯仿溶液，或HO(CH2)nOH的甲苯溶液、或HO(CH2)nOH的氯仿溶液。所述的制备方法，步骤1)中的催化剂为浓硫酸。所述大黄酸酯衍生物作为主药在制备纳米混悬剂上的应用。所述的应用，所述纳米混悬剂按重量百分比，包含1.8％-76％的大黄酸酯衍生物，和5％-66％的稳定剂。所述的应用，所述稳定剂为泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、PVP、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或两种以上混合。所述的应用，所述泊洛沙姆的型号为F68，F87，F108或F127。本专利技术具有以下有益效果：将大黄酸制成大黄酸酯衍生物，可以改善化合物的理化性质，对大黄酸的临床应用开发有重要意义。本专利技术工艺简单，丁二醇，一缩二乙二醇等价格便宜。本专利技术载药量高，适合临床上大剂量使用的药物。本专利技术使用少量稳定剂和有机溶剂，且安全性高。通过大鼠体内药动实验的研究，本专利技术能提高大黄酸的生物利用度。本专利技术将大黄酸酯衍生物的合成同制剂结合，从理化性质和剂型两方面进行研究，最后使得大黄酸的生物利用度得到较大范围的提高。本专利技术为难溶于水，难溶于有机溶剂的化合物临床应用提供了思路。附图说明图1为实施例9制备的大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂(RH-DE-NS)透射电镜图。图2为实施例9制备的大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂粒径分布图。图3为实施例9制备的的大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂的Zeta电位图。图4表示本专利技术的大黄酸、大黄酸酯衍生物、大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂药时曲线图。图5表示本专利技术制备的大黄酸乙二醇酯(RH-EE)质谱图。图6表示本专利技术制备的大黄酸丙二醇酯(RH-PE)质谱图。图7表示本专利技术制备的大黄酸丁二醇酯(RH-BE)质谱图。图8表示本专利技术制备的大黄酸一缩二乙二醇酯(RH-DE)质谱图。图9表示本专利技术制备的大黄酸三缩四乙二醇酯(RH-TE)质谱图。具体实施方式一种大黄酸酯衍生物的制备方法采用大黄酸与HO(CH2)nOH或H(OCH2CH2)nOH通过酯化反应形成羧酸酯衍生物。具体为：1)称取0.5g(1.76mmol)大黄酸，加入80mLHO(CH2)nOH或H(OCH2CH2)nOH，缓慢滴加4mL浓硫酸，85℃搅拌反应，反应期间每隔1h，取样，薄层监测反应，4h反应完毕，待反应液降至室温，倒入150mL冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼。2)滤液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物。滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物，产物纯度均可大于97％。由图5可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):327.0[M-H]-，得化合物分子量为328，与RH-EE分子量一致；由图6可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):341.0[M-H]-，得化合物分子量为342，与RH-PE分子量一致；由图7可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):355.0[M-H]-，得化合物分子量为356，与RH-BE分子量一致；由图8可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):372.0[M-H]-，得化合物分子量为371，与RH-DE子量一致；由图9可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):459.0[M-H]-，得化合物分子量为460，与RH-TE子量一致。核磁结果大黄酸乙二醇酯(RH-EE)1HNMR(600MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.43(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.76-7.73(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大黄酸酯衍生物，其特征在于，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种大黄酸酯衍生物，其特征在于，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：2.一种如权利要求1所述大黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：1)将大黄酸加入到反应物中，然后缓慢滴加催化剂，80-90℃搅拌反应2～8h后停止反应；待反应液降至室温后，倒入冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼；2)向滤液中加入二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物；滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中大黄酸与反应物的质液mg/ml比为2.5-26:1。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应物为H(OCH2CH2)nOH、或HO(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈立江，李艺，王欣，贾德超，崔庆国，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21