杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法、其制造中间体及晶体技术

本发明专利技术提供作为糖尿病治疗药物有用的化合物(VI)的制造方法、其制造中间体及晶体。本发明专利技术涉及化合物(VI)或其盐的制造方法，其包括下述工序：工序(d)，使化合物(II)与酰卤化剂反应，转化为酰卤；工序(e)，使酰卤与化合物(IV)在碱存在下反应，将化合物(V)或其盐从反应体系中晶析；工序(f)，在金属催化剂存在下对化合物(V)进行还原性的脱保护反应后，将化合物(VI)或其盐从反应体系中晶析。式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基。

Process for the production of a diaryl carboxylic ester derivative, an intermediate and a crystal thereof

The present invention provides a method for producing a compound useful as a therapeutic agent for diabetes mellitus (VI), an intermediate for the production thereof, and a crystal. The present invention relates to a method for manufacturing compound (VI) or a salt thereof, which comprises the following steps: step (d), the compound (II) reacts with acyl halide agent into acyl halides; process (E), and the acyl halide compounds (IV) in the reaction of alkali, compound (V) or the salt from the reaction system of MICROTEK process; (f), in the presence of a metal catalyst of compound (V) reductive deprotection reaction, the compound (VI) or its salt from the reaction system of MICROTEK. In the formula, R5 represents an aryl alkyl group that may have a substituent, an aryl alkoxy methyl group that may have a substituent, or an alkyl group that may be substituted.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂芳基羧酸酯衍生物的新制造方法、其制造中间体及晶体。进一步详细而言，本专利技术涉及作为糖尿病治疗药物或其制造中间体的杂芳基羧酸酯衍生物的高效制造方法、及对于这样的制造方法有用的制造中间体。本专利技术还涉及作为糖尿病治疗药物有用的杂芳基羧酸酯衍生物的晶体。
技术介绍
目前，作为糖尿病治疗药物，临床上使用促进胰岛素分泌的药物(磺酰脲剂)、阻碍葡萄糖吸收的药物(α－葡萄糖苷酶抑制剂)、改善胰岛素抗性的药物(双胍剂、噻唑烷衍生物)等。但是，它们依然存在下述问题：均伴有低血糖、腹泻、乳酸酸中毒、浮肿等副作用，效果不充分等。作为满足这样的临床需求的新型糖尿病治疗及预防药物，专利文献1、专利文献2中公开了下述式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物，已报道了其代表性化合物在糖尿病动物模型中显示出优异的血糖上升抑制效果。专利文献1中，作为通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，公开了下述流程图所示的方法(式中的符号参见专利文献1。)。通式(I)中X为低级亚烷基或低级亚链烯基、A为－OR5、R5为低级烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)可如下制造。通过将羧酸衍生物(D)和脒基苯酚衍生物(E)酯化，能够制造作为目标的、X表示低级亚链烯基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)，另外，通过在制造工序的任意阶段进行在例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等对本反应不造成不良影响的溶剂中、于氢气氛下利用例如10％钯/碳这样的催化剂加以处理的工序，能够制造X表示低级亚烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)。酯化反应可以采用已知的方法，例如可举出(1)使用酰卤的方法、(2)使用缩合剂的方法等。(1)使用酰卤的方法如下进行，即，在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中或无溶剂条件下，在例如N,N－二甲基甲酰胺等这样的催化剂的存在下或未存在下，使羧酸与例如亚硫酰氯、草酰氯等反应而得到酰氯化物，然后，在例如二氯甲烷或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺这样的碱的存在下，使上述得到的酰氯化物与醇反应。(2)使用缩合剂的方法如下进行，即，在例如四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺或二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺等碱的存在下或未存在下，使用例如1－乙基－3－(3’－二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)或1,3－二环己基碳二亚胺等缩合剂，使例如羧酸与醇反应。通式(I)中A为－OR5、R5为氢原子的杂芳基羧酸酯衍生物(i)可通过下述方式制造，即，通过使用维蒂希(Wittig)试剂(G)(式中E2表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基等保护基)来代替维蒂希试剂(B)从而得到酯衍生物(H)，对得到的酯衍生物(H)进行脱保护，所述脱保护为：利用例如氢氧化钠等碱进行的水解、利用例如盐酸或三氟乙酸等酸进行的水解、或者在氢气氛下利用例如10％钯/碳等进行的处理等。作为通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，在专利文献2中也有同样的记载。然而，专利文献1、专利文献2的实施例中，酯衍生物(F)、(i)的分离操作中使用了柱色谱法，而且其收率也无法适用于工业规模的工艺。因此，虽然可期待通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物作为有用的糖尿病治疗药物，但就现有的制造方法而言，经济性、生产率差，期望一种可在工业上效率良好地进行制造的新方法。专利文献1：国际公开第2011/071048号专利文献2：国际公开第2013/187533号
技术实现思路
期望一种以收率、品质比现有方法良好的方式制造式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的工业制法。为了解决上述课题，反复进行了深入研究，结果发现了以下所示的制造杂芳基羧酸酯衍生物的工业制法及用于其的新型中间体，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种适于工业化的下述式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法和对于其制造有用的中间体。另外，专利文献2中公开了3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐通过利用高效液相色谱法对由反应混合物得到的残渣进行纯化来制造。本专利技术人成功地制造了3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体，并发现了该晶体的保存稳定性优异。本专利技术涉及以下内容。[1]式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，(式中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3-8环烷烃环，R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。)所述制造方法包括以下的工序(d)～(f)：工序(d)：使式(II)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(III)表示的酰卤，(式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，X表示卤素原子，其他符号如上文中所定义。)，工序(e)：使式(III)表示的酰卤与式(IV)表示的化合物在碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，(式中，各符号如上文中所定义。)，工序(f)：在金属催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行还原性的脱保护反应，之后，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。[2]式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，(式中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3-8环烷烃环，R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。)所述制造方法包括以下的工序(g)～(i)：工序(g)：使式(II)表示的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应，转化为式(IX)表示的酰氯，(式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，其他符号如上文中所定义。)，工序(h)：使式(IX)表示的酰氯与式(IV)表示的化合物在有机碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，(式中，各符号如上文中所定义。)，工序(i)：在钯催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行加氢分解，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R5表示可以具有取代基的芳烷基。[4]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R5表示可以具有取代基的芳烷基。[5]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。[6]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。[7]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示苄基，R8表示氟原子，R6、R7及R9表示氢原子。[8]式(X)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，所述制本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，式(VI)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，所述制造方法包括以下的工序(d)～(f)：工序(d)：使式(II)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(III)表示的酰卤，式(II)、(III)中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，X表示卤素原子，其他符号如上文中所定义，工序(e)：使式(III)表示的酰卤与式(IV)表示的化合物在碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，式(IV)、(V)中，各符号如上文中所定义，工序(f)：在金属催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行还原性的脱保护反应，之后，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.11 JP 2014-0480191.式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，式(VI)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，所述制造方法包括以下的工序(d)～(f)：工序(d)：使式(II)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(III)表示的酰卤，式(II)、(III)中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，X表示卤素原子，其他符号如上文中所定义，工序(e)：使式(III)表示的酰卤与式(IV)表示的化合物在碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，式(IV)、(V)中，各符号如上文中所定义，工序(f)：在金属催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行还原性的脱保护反应，之后，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。2.式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，式(VI)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，所述制造方法包括以下的工序(g)～(i)：工序(g)：使式(II)表示的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应，转化为式(IX)表示的酰氯，式(II)、(IX)中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，其他符号如上文中所定义，工序(h)：使式(IX)表示的酰氯与式(IV)表示的化合物在有机碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，式(IV)、(V)中，各符号如上文中所定义，工序(i)：在钯催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行加氢分解，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R5表示可以具有取代基的芳烷基。4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R5表示可以具有取代基的芳烷基。5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。7.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田龙大，多多良明训，高下隆太，小玉丽和，大熊一贵，
申请(专利权)人：EA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP