【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及一系列含硫杂环羧酸的衍生物及其可药用盐和药学上可接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。
技术介绍
痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱，血中尿酸过多，致使尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出，从而引起痛风性关节炎、痛风性肾病及结石症等，医学上统称为痛风。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶，沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石，多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。痛风用药按其作用特点一股可分为3类：一是抗痛风发作药。这类药有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙碱片。吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发作所引起的骨关节症。患者在服用本品时要整片吞服，伴有胃溃疡、癫痫、精神病的患者禁止服用此药，此类药品不宜长期服用。秋水仙碱片的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者在服用本品时还会出现呕吐、腹泻等反应，秋水仙碱抗痛风的最佳剂量还有待进一步研究。二是尿酸排泄剂。丙磺舒就属于这类药，它主要是抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，防止尿酸盐结晶的生成，养活关节的操作，亦可促进已形成的尿酸盐溶解。本品无抗炎镇痛作用，一股用于慢性痛风的治疗，或痛风恢复。三是尿酸合成阻断剂。别嘌醇属于这类药，它主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止体内次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生...
【技术保护点】
一种具有通式I结构的含硫杂环羧酸类衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药，其平面结构如下：其中：X是CH或者N；R1选自H或C1‑3烷基；R2，R3独立地选自H，氰基、卤素、C1‑6烷基或环烷基、CF3、甲氧基、乙氧基、羧基、酰胺、磺酰胺；A是‑N＝、‑CH＝、‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑；M是H、C1‑3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯或药学上可以接受的阳离子。
【技术特征摘要】
1.一种具有通式I结构的含硫杂环羧酸类衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药，其平面结构如下：其中：X是CH或者N；R1选自H或C1-3烷基；R2，R3独立地选自H，氰基、卤素、C1-6烷基或环烷基、CF3、甲氧基、乙氧基、羧基、酰胺、磺酰胺；A是-N＝、-CH＝、-CH2-或-CH2-CH2-；M是H、C1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯或药学上可以接受的阳离子。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当A是-N＝或-CH＝时，无R1取代基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当A是-CH2-或-CH2-CH2-时，有4个手性异构体，并且可以通过采用手性色谱法分离消旋体得到旋光纯化合物，再进行成盐或合成其药学上可接受的前药。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其盐的形式为Na、K、Li、Ca、Mg，优选Na、K、Li盐。5.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的前药，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ1)；8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ2)；8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ3)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ4)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ5)；8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ6)；8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ7)；8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ8)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ9)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ10)；7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ11)；7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ12)；7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ13)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ14)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ15)；7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ16)；7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ17)；7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ18)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ19)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ20)；7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ21)；7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ22)；7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ23)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ24)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ25)；7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ26)；7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ27)；7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ28)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ29)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ30)；7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ31)；7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ32)；7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ33)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ34)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ35)；7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ36)；7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ37)；7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ38)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ39)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ40)；8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ41)；8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ42)；8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ43)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ44)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ45)；8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ46)；8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ47)；8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ48)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ49)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ50)；7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ51)；7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ52)；7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ53)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ54)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ55)；7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ56)；7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ57)；7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ58)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ59)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ60)；7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ61)；7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ62)；7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ63)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ64)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ65)；7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ66)；7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ67)；7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ68)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ69)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ70)；7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ71)；7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ72)；7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ73)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ74)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ75)；7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ76)；7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ77)；7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ78)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ79)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ80)；8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ81)；8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ82)；8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ83)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ84)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ85)；8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ86)；8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ87)；8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ88)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ89)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ90)；7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ91)；7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ92)；7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ93)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ94)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ95)；7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ96)；7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ97)；7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ98)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ99)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ100)；7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ101)；7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ102)；7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ103)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ104)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ105)；7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ106)；7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ107)；7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ108)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ109)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ110)；7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ111)；7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ112)；7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ113)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ114)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ115)；7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ116)；7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ117)；7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ118)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ119)；1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ120)；8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ121)；8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ122)；8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ123)；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ124)；1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ125)；8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ126)；8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ127)；8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨琰，扈占坤，王奇昌，秦至臻，王文峰，刘蕴秀，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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