含硫二环式化合物制造技术

本发明专利技术提供一种可用作精神分裂症等的预防和/或治疗用医药组合物的化合物。本发明专利技术人等对具有GABAB的正变构调节作用(PAM作用)的预防和/或治疗精神分裂症等的医药组合物进行了研究，确认了含硫二环式化合物为GABAB受体的PAM，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术的含硫二环式化合物具有GABAB的PAM作用，可用作精神分裂症等的预防和/或治疗剂。(式中，X为CH，R1为低级烷基，R2为低级烷基，R3为-H，R4为-H，A环为环己烷环，RY为式(III)所示的基团，Y为NH等，RL为低级烷基。)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种医药组合物，特别是可用作精神分裂症、与精神分裂症有关的认知障碍(CIAS)、认知功能障碍、脆性X综合征、自闭症谱系综合征、痉挛、焦虑障碍、物质依赖症、疼痛、纤维肌痛症或腓骨肌萎缩症等的治疗用医药组合物的有效成分的含硫二环式化合物。
技术介绍
γ-氨基丁酸(GABA)为对离子通道型GABAA及代谢调节型GABAB受体两者进行活化的代表性的抑制性神经递质。GABAB受体在哺乳类的脑的大部分的突触前末梢和突触后部两者中表达，通过调节抑制性的突触传递而在生理学及精神病理学中具有广泛的作用。GABAB受体为G蛋白偶联型受体(GPCR)，具有七次跨膜区，结构上分类为ClassC。该ClassCGPCR具有特别大的细胞外区域，通过形成同源或者异源二聚体来起作用(Neuropharmacology,2011年,Jan,vol.60(1),p.82-92)。GABAB受体形成GABAB1及GABAB2的异源二聚体，亚基彼此合作而发挥作为受体的功能。即，仅GABAB1具有使得正构的GABAB受体的配体结合的功能，促进GABAB2的G蛋白的偶联及活化功能。被活化的GABAB受体抑制腺苷酸环化酶并控制与G蛋白偶联的K+通道(GIRK)或电位依赖性钙通道的开口。由最近的研究报告了认知障碍等精神疾病是由患者的GABA介导神经的功能降低而引起的(TrendsinNeurosciences,2012年,vol.35(1),p.57-67；MolecularPsychiatry,2003年,vol.8(8),p.721-737,715；FrontiersinPsychiatry,2012年,vol.3,p.51；Neuroscience&BiobehavioralReviews,2012年,Oct,vol.36(9),p.2044-2055)。巴氯芬为GABAB受体选择性的激动剂，在临床上使用。据报告巴氯芬在临床前试验中改善了甲基苯丙胺诱导的小鼠的认知功能障碍(EuropeanJournalofPharmacology,2009年,vol.602(1),p.101-104)；甲基苯丙胺及MK-801诱导的前脉冲抑制障碍(Neuropsychopharmacology,2008年,Dec,vol.33(13),p.3164-3175)；及NMDA受体功能降低基因改变小鼠的社会性行为障碍、空间记忆障碍及γ频带的脑波障碍(TranslationalPsychiatry,2012年,Jul17,vol.2,p.e142)。据报告R-巴氯芬对脆性X综合征患者和自闭症谱系综合征有效(ScienceTranslationalMedicine,2012年,Sep19,vol.4(152),p.152ra127；JournalofAutismandDevelopmentDisorders.,2014年,Apr,vol.44(4),p.958-964)。需要说明的是，据报告脆性X综合征的致病基因即FMR1对自闭症谱系综合征中的多个关联基因的表达造成影响(Nature,2012年,Dec,vol.492,p.382-386；Cell,2011年,Jul,vol.146(2),p.247-261)。巴氯芬在临床上用于以脊髓小脑变性症、脊髓损伤、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、脑瘫、脑中风或头部外伤等为诱因的痉挛、挛缩或固缩的治疗(Neurology,2004年,Oct26,vol.63(8),p.1357-1363)。另外，据报告巴氯芬对焦虑障碍(JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2004年,vol.310,p.952-963)；物质依赖症如尼古丁、可卡因及吗啡等的药物依赖症及酒精依赖症(AdvancesinPharmacology,2010年,vol.58,p.373-396；DrugandAlcoholDependence,2002年,Feb1,vol.65(3),p.209-220；Synapse,2003年,Oct,vol.50(1),p.1-6)；疼痛如神经病理性疼痛(EuropeanJournalofPain,2004年,Aug,vol.8(4),p.377-383)；及返流性食道炎(NeurogastroenterologyandMotility,2012年,Jun,vol.24(6),p.553-559,e253)有效。据报告作为GABAB激动剂的γ-羟基丁酸(GHB)也改善了纤维肌痛症患者的疲劳，对纤维肌痛症有效(Pain,2011年,vol.152,p.1007-1017)。纤维肌痛症和慢性疲劳症的疲劳症状类似。GABAB激动剂也期待在慢性疲劳症中的有效性。据报告若激活GABAB信号，则抑制了作为腓骨肌萎缩症type1A的诱因的PMP22基因的过量表达(EuropeanJournalofNeuroscience,2004年,May,vol.19(10),p.2641-2649；NatureReviewsDrugDiscovery,2012年,vol.11,p.589)。据报告GABAB受体也存在于脾脏、肺、肝脏、肠、胃、食道或膀胱等外周器官(Neuroscience,2000年,vol.100(1),p.155-170；TheJournalofBiologicalChemistry,2000年,Oct13,vol.275(41),p.32174-32181)。因此，期待GABAB受体配体也可应用于外周器官的疾病的治疗。综上所述，认为对GABAB受体进行活化的化合物特别是对精神分裂症、CIAS、认知功能障碍、脆性X综合征、自闭症谱系综合征、痉挛、焦虑障碍、物质依赖症、疼痛、纤维肌痛症或腓骨肌萎缩症等的预防或治疗很有用。另一方面，巴氯芬因镇静及肌肉无力等有害的副作用而使治疗窗变窄，因此，其利用受到限制。运动协调性的降低及体温的降低等也为巴氯芬疗法的副作用。存在多个正变构调节剂(PAM)的报告(MolecularPharmacology,2001年,vol.60(5),p.963-971；JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2004年,Sep,vol.310(3),p.952-963；Psychopharmacology(Berl),2011年,May,vol.215(1),p.117-128)。GABAB受体的PAM在与内源性配体的结合部位不同的部位与受体结合而提高受体的功能。GABAB受体的PAM单独不显示激动本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其盐：式中，X为CH，R1为低级烷基，R2为低级烷基，在此，R1及R2可以与它们键合的碳原子一同形成环烷烃，R3为‑H，R4为‑H，A环为环己烷环，RY为‑NRARB，RA及RB与键合的氮原子成为一体而形成可被取代的环状氨基，在此，环状氨基为下式(III)所示的基团：Y为NH、O、S、S(＝O)2或CH2，及RL为低级烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.17 JP 2013-2163321.一种式(I)的化合物或其盐：
式中，
X为CH，
R1为低级烷基，
R2为低级烷基，
在此，R1及R2可以与它们键合的碳原子一同形成环烷烃，
R3为-H，
R4为-H，
A环为环己烷环，
RY为-NRARB，
RA及RB与键合的氮原子成为一体而形成可被取代的环状氨基，
在此，环状氨基为下式(III)所示的基团：
Y为NH、O、S、S(＝O)2或CH2，及
RL为低级烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
RY为-NRARB，
RA及RB与键合的氮原子成为一体而形成可被R0取代的环状氨基，
在此，环状氨基为下式(III)所示的基团：
R0为选自下述的Z组中的基团：
Z组：
(1)＝O、
(2)-OH、
(3)-O-低级烷基、
(4)卤素、
(5)-CN、
(6)低...

【专利技术属性】
技术研发人员：白石宜之，星井博昭，濵口涉，本庄绘理子，宅和知文，近藤雄二，后藤贵行，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP