一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有式1结构的黄芪甲苷水溶性衍生物黄芪苷酸或其可药用盐、酯和酰胺。本发明专利技术针对黄芪甲苷水溶性差而影响其生物利用度、无法开发成单组份药物的缺陷，巧妙地将黄芪甲苷分子中特定醇羟基定向氧化成羧基，制备成黄芪甲苷水溶性衍生物黄芪苷酸。本发明专利技术所提供的制备方法步骤简单、反应条件温和、副反应小、收率高，容易实现，适合规模化生产。具有式1结构的黄芪甲苷水溶性衍生物黄芪苷酸或其可药用盐、酯和酰胺对体外培养心肌细胞缺氧损伤具有保护作用，可用于预防和(或)治疗相关心血管疾病。

Astragaloside derivatives and preparation method and application thereof

The present invention discloses one kind of water soluble derivatives of astragaloside IV, or its pharmaceutically acceptable salts, esters and amides, with a formula 1 structure. The present invention is directed to astragaloside poor water solubility and affect its bioavailability, can not develop into a single defect of drugs, skillfully into carboxyl hydroxyl oxidation specific orientation of astragaloside molecule, preparation of astragaloside water soluble derivatives of astragaloside acid. The preparation method provided by the invention has the advantages of simple steps, mild reaction conditions, small side reaction, high yield and easy realization, and is suitable for large-scale production. With 1 structures of astragaloside water soluble derivatives of astragaloside acid or its pharmaceutically acceptable salts, esters and amides on cultured myocardial cells with hypoxia injury has a protective effect, can be used for the prevention and treatment of cardiovascular disease (or related).

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种具有心血管疾病预防和治疗活性的黄芪甲苷衍生物黄芪苷酸或其可药用盐、酯和酰胺的制备方法及用途。
技术介绍
黄芪甲苷是中药黄芪的主要活性成分之一，也是《中国药典》中多种中药复方制剂的定性定量指标成分。药理学研究表明，黄芪甲苷具有可改善心肺功能、增强机体免疫力、抗病毒、抗应激等多种功效(RenS,etal.PharmacologicaleffectsofAstragalosideIV:aliteraturereview.JournalofTraditionalChineseMedicine,2013,33(3):413-416)。虽然黄芪甲苷药效显著，但其水溶性差、胞膜通透性差，决定了其吸收不好，生物利用度低，成药性很差。如黄芪甲苷在大鼠模型中的绝对生物利用度仅有2.2％(GuY,etal.TransportandbioavailabilitystudiesofAstragalosideIV,anactiveingredientinRadixAstragali.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2004,95(6):295–298)。这些严重阻碍了其单方制剂的开发，尤其是注射液、大输液等水溶性剂型的开发。目前有少量研究通过制剂的方式来增加其水溶性，如将其制成糊精包合物(CN100393319C；陈国广,陈振华,刘伯成,等.羟丙基-β-环糊精对黄芪甲苷包合作用的研究.时珍国医国药,2007,18(6):1457-1458)或磷脂复合物(刘爱娜,陈昊,唐星.黄芪甲苷脂质微球注射液的制备及其物理稳定性研究.中国药剂学杂志:网络版,2009(4):290-298)。众多学者希望通过引入水溶性基团的方法直接增加黄芪甲苷水溶性，以更适合于药物(尤其是一类新药)的开发。但是，由于黄芪甲苷分子活性反应位点较多：涉及伯、仲、叔三种不同类型9个羟基的保护与脱保护、两个糖链在反应过程中极易脱落、母核中的环丙烷结构和四氢呋喃环结构均极易开环，因此，到目前为止尚无一个切实可行的方法制备黄芪甲苷水溶性衍生物。如任戎尝试合成了水溶性的黄芪甲苷-C6”-O-磷酸酯衍生物，但是该合成路线副反应多、收率低、分离纯化复杂，而且药代预试验表明该衍生物并不具有前药性质(任戎.黄芪甲苷的提取及其磷酸酯水溶性前药的合成研究[D].天津大学硕士学位论文,2009)。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种具有式1结构的化合物(我们将其命名为黄芪苷酸)或其可药用盐、酯和酰胺，其结构式为：本专利技术的第二目的在于提供具有式1结构的化合物的制备方法，巧妙地实现了将黄芪甲苷分子中特定醇羟基定向氧化为羧基，得到黄芪苷酸。该方法步骤简单、反应条件温和、副反应小、收率高，适合规模化生产。本专利技术的第三目的在于提供具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯和酰胺的应用，即用该化合物来预防与治疗心血管疾病。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：本专利技术所述的具有式1结构的化合物的制备方法，主要包括如下步骤：取一定量的黄芪甲苷，加入到0.1～10倍质量的第一溶剂中，依次加入0.01～5倍质量的卤化碱、0.01～5倍质量的哌啶类氮氧化合物、0.01～5倍质量的次卤酸或其盐，在-10℃～100℃中反应10～600min，过滤，滤液用酸调pH至酸性，待固体析出后，浓缩，固液分离，固体用第二溶剂溶解、转移、浓缩至干，得白色粉末即为具有式1结构的化合物。根据上述制备方法制得的具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺，包括：具有式1结构的化合物与碱金属、碱土金属、无机氨、有机胺在常规的成盐条件下所形成的盐，具有式1结构的化合物与醇在常规的酯化条件下所形成的酯，和具有式1结构的化合物与无机氨、有机胺在常规的成酰胺条件下所形成的酰胺。具体而言，指其钾盐、钠盐、钙盐、锂盐、铁盐、锌盐、镁盐、铵盐、一甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、乙二胺盐、一乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、一乙胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐，以及甲酯、乙酯、丙酯、异丙醇酯、丙二醇酯、丁酯、叔丁酯、甘油酯、甲酰胺、乙酰胺、哌嗪酰胺、氢化吡啶酰胺、咪唑酰胺、吡咯酰胺或哌啶酰胺。本专利技术还提供了具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺在心血管疾病预防和(或)治疗中的应用。通过对体外培养心肌细胞缺氧损伤的保护作用实验，发现具有式1结构的化合物可显著提高急性缺氧复氧诱导的心肌细胞存活率和线粒体活性，降低心肌酶释放，减轻细胞氧化损伤，对体外培养的心肌细胞缺氧损伤表现出亦具有显着的保护作用，提示了具有式1结构的化合物在制备抗急性心肌缺血药物中的用途。本专利技术还提供了一种可用于心血管疾病预防和(或)治疗作用的药物组合物，它是由有效量的所述的化合物为活性成分，加入药学上可接收的辅料制备而成的制剂。其中，所述的制剂是口服制剂或者注射制剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：①明显增加了黄芪皂苷类化合物的水溶性，大大改善了黄芪甲苷的成药性，可以将所得到的具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺为单方制剂开发，尤其是注射液、大输液等水溶性剂型的开发。②经检索，本专利技术所得的具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺是全新结构的化合物，可作为活性先导化合物开发成一类新药。③本专利技术提供的具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺的制备方法，巧妙地一步反应即实现了黄芪甲苷分子中特定醇羟基的定向氧化，步骤简单、反应条件温和、副反应小、收率高，容易实现，适合工业大生产。④药理学实验表明，具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺具有保护心肌细胞缺氧损伤作用，可用于心血管疾病的预防和(或)治疗。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为具有式1结构化合物部分关键结构单元的HMBC相关信号；图2为具有式1结构化合物对缺氧复氧诱导损伤心肌细胞细胞存活率的影响(X土s，n＝6～8)与NOEMOXIA组比较，###P<0.001，与H/R组比较，***P<0.001；图3为具有式1结构化合物对缺氧复氧诱导损伤心肌细胞线粒体活性的影响(X土s，n＝6～12)与NOEMOXIA组比较，###P<0.001，与H/R组比较，*P<0.05,***P<0.001；图4为具有式1结构化合物对缺氧复氧诱导损伤心肌细胞LDH、CK的影响(X土s，n＝3)与NOEMOXIA组比较，###P<0.001，与H/R组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1本实施例提供权利要求1所述的具有式1结构的化合物的制备方法及其结构鉴定：(1)化合物制备：取100mg黄芪甲苷，加入到500mL的10％吡啶中，依次加入25mg溴化钠、5mg的2,2,6,6-四本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种具有式1结构的化合物或其可药用盐、酯和酰胺，其结构式为：2.根据权利要求1所述的具有式1结构的化合物的可药用盐、酯和酰胺，其特征在于：所述盐为具有式1结构的化合物与碱金属、碱土金属、无机氨、第一有机胺在常规的成盐条件下所形成的；所述酯为具有式1结构的化合物与醇在常规的酯化条件下所形成的；所述酰胺为具有式1结构的化合物与无机氨、第二有机胺在常规的成酰胺条件下所形成的。3.根据权利要求2所述的具有式1结构的化合物的可药用盐、酯和酰胺，其特征在于：所述碱金属为钾、钠或锂，所述碱土金属为钙、铁、锌或镁，所述第一有机胺为一甲胺、甲胺、三甲胺、乙二胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙盐或三乙胺；所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、叔丁醇或甘油；所述第二有机胺为甲胺、乙胺、哌嗪、氢化吡啶、咪唑、吡咯或哌啶。4.根据权利要求1所述的具有式1结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取一定量的黄芪甲苷，加入到0.1～10倍质量的第一溶剂中，依次加入0.01～5倍质量的卤化碱、0.01～5倍质量的哌啶类氮氧化合物、0.01～5倍质量的次卤酸或其盐，在-10℃～100℃中反应10～600min，过滤，滤液用酸调pH至酸性，待固体析出后，浓缩，固液分离，固体用第二溶剂溶解、转移、浓缩至干，得白色粉末即为具有式1结构的化合物。5.根据权利要求4所述的具有式1结构的化合物的制备方法，其特征在于：第一溶剂选自0％～90％的DMSO水溶液、0％～90％的DMF水溶液、0％～90％的乙腈水溶液或0％～90％的吡啶水溶液。6.根据权利要求4所述的具有式1结构的化合物的制备方法，其特征在于：第二溶剂选自0％～100％的醇水溶液、0％～100％的DMSO水溶液、0％～100％的DMF水溶液、0％～100％的乙腈水溶液或0％～100％的吡啶水溶液。7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：青琳森，丁立生，彭树林，李帮经，梁健，
申请(专利权)人：中国科学院成都生物研究所，
类型：发明
国别省市：四川;51