四氢噻喃并嘧啶类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了四氢噻喃并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。所述四氢噻喃并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或前药，具有如下通式I或II所示的结构，本发明专利技术还包括四氢噻喃并嘧啶类化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种四氢噻喃并嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，本专利技术还涉及这类衍生物的制备方法及其在制备抗人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的用途。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是一种严重危害人类健康的重大传染性疾病，每年造成上百万人的死亡。虽然目前已有多种抗艾滋病单体或者复方制剂上市，但是这些药物只能将HIV病毒限制在可检测范围以下，而不能彻底的从人体内清除，因此AIDS感染者需要终生服药。但是，现有HIV药物的长期服用会导致严重的毒副作用和耐药性的出现，因此急需开发新型抗HIV药物。逆转录酶作为HIV病毒生命周期中的关键酶，在HIV病毒复制过程中发挥着重要的作用。已报道的逆转录酶抑制剂主要分为两类：核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，NNRTIs由于具有高效低毒的特点而受到人们的广泛关注。但是由于HIV病毒复制过程中缺乏校正的特点，HIV病毒极易发生突变而产生耐药，因此开发新型抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。二芳基嘧啶类(DAPY)NNRTIs是一类高效、低毒、抗耐药的HIV-1抑制剂，目前已有依曲韦林和利匹韦林两种药物上市。但是由于该类化合物水溶性较差，导致其口服生物利用度低，大大限制了其临床应用。因此开发活性更好、抗耐药性更强、口服生物利用度更高并且具有自主知识产权的抗HIV-1药物具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种四氢噻喃并嘧啶类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了四氢噻喃并嘧啶类衍生物作为HIV-1抑制剂的应用。本专利技术的技术方案如下：1.四氢噻喃并嘧啶类衍生物一种四氢噻喃并嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐或前药，具有通式I或II所示的结构：其中A为S(＝O)n或CH2；B为S(＝O)n或CH2，并且A和B不能同时为S(＝O)n；n＝0,1或2；X为O或NH；R1、R2、R3各自独立的为：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氰基乙烯基、氰基乙基或环丙基；Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。根据本专利技术优选的，R1、R3为甲基，R2为CN、Me或CH＝CHCN；Ar为具有通式(a)或者通式(b)的取代苯环：其中，R4为H、CN、Me、COR5、COOR5、CONH2、CONHR5、SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、NO2、NH2、NHR5、NHCOR5或NHSO2R5；R5为C1-C10烷烃、环烷烃、卤代烷烃、烯烃或芳香烃。优选的，R5为Me或CH3CO。本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。根据本专利技术进一步优选的，四氢噻喃并嘧啶类化合物为具有下列结构式的化合物之一：其中，R1、R2、R3、R4如通式I或II所示。更进一步优选的，四氢噻喃并嘧啶类衍生物为如下具体化合物之一：2.四氢噻喃并嘧啶类衍生物的制备方法四氢噻喃并嘧啶衍生物的制备方法，以巯基乙酸甲酯(A)和4-氯丁酸甲酯(B)为原料，在甲醇钠的条件下反应得到4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫)丁酸甲酯(C)，中间体C在甲醇钠条件下经Dieckmann缩合得到氧代四氢噻喃甲酸酯(D)，中间体D与甲基异硫脲在氢氧化钾条件下环合得到2-甲巯基四氢噻喃并嘧啶-2-醇(E)，中间体E在醋酸条件下水解得到四氢噻喃并嘧啶-2,4-二醇(F)，中间体F在三氯氧磷中以N,N-二甲基苯胺为碱氯化得到2,4-二氯四氢噻喃并嘧啶(G)，中间体G在碱性条件下与取代苯酚或苯胺反应得到中间体H，中间体H与相应的取代苯胺反应得到目标化合物；或与1-Boc-4-氨基哌啶反应，脱去Boc保护之后与相应的氯苄或溴苄反应得到目标化合物。合成路线如下：试剂和条件：(i)甲醇钠，碘化钾，甲醇，回流；(ii)甲醇钠，甲苯，105℃；(iii)甲基异硫脲硫酸盐，氢氧化钾，甲醇；(iv)醋酸/水，110℃；(v)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺，90℃；(vi)碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，取代苯酚或苯胺；(vii)a)1-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吡咯烷酮，120-130℃；b)三氟乙酸/二氯甲烷，室温；c)取代溴苄或氯苄，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(viii)1-取代-4-氨基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吡咯烷酮，120-130℃；(ix)4-氨基苯甲腈，2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘，三(二亚苄基丙酮)二钯，1,4-二氧六环。所述的取代苯酚或苯胺为均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、(E)-2,6-二甲基-4-氰基乙烯基苯酚、均三甲基苯胺、2,6-二甲基-4-氰基苯胺或(E)-2,6-二甲基-4-氰基乙烯基苯胺。所述的取代溴苄或氯苄为邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、间磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、4-溴甲基苯甲酸乙酯、4-溴甲基苯甲酸酰胺、3-溴甲基苯甲酸酰胺、N-(4-溴甲基苯基)甲磺酰胺。其中，R1、R2、R3、A、B、X的定义同上通式I或II所述。本专利技术所述的室温为20-30℃。3.四氢噻喃并嘧啶类衍生物的抗HIV-1野生株及突变株活性及应用对按照上述方法合成的部分四氢噻喃并嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单耐药突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L以及双耐药突变株RES056(K103N/Y181C)、F227L/V106A的活性筛选。经过实验得出：本专利技术的四氢噻喃并嘧啶衍生物是一系列具有新颖骨架的非核苷类HIV-1抑制剂，表现出了极强的抗HIV-1野生株和突变株活性。因此，四氢噻喃并嘧啶类化合物具有进一步研发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。本专利技术的四氢噻喃并嘧啶衍生物可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。一种抗HIV-1药物组合物，包括本专利技术的四氢噻喃并嘧啶衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本专利技术提供了结构全新的四氢噻喃并嘧啶类衍生物、其制备方法、其抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经实验证明，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四氢噻喃并嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于具有通式I或II所示的结构：其中A为S(＝O)n或CH2；B为S(＝O)n或CH2，并且A和B不能同时为S(＝O)n；n＝0,1或2；X为O或NH；R1、R2、R3各自独立的为：H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氰基乙烯基、氰基乙基或环丙基；Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。

【技术特征摘要】
1.一种四氢噻喃并嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于具有通式I或II所示的结构：其中A为S(＝O)n或CH2；B为S(＝O)n或CH2，并且A和B不能同时为S(＝O)n；n＝0,1或2；X为O或NH；R1、R2、R3各自独立的为：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氰基乙烯基、氰基乙基或环丙基；Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。2.如权利要求1所述的四氢噻喃并嘧啶类衍生物，其特征在于所述通式I或II中R1、R3为甲基，R2为CN、Me或CH＝CHCN。3.如权利要求1所述的四氢噻喃并嘧啶类衍生物，其特征在于所述通式II中Ar为具有通式(a)或者通式(b)的取代苯环：其中，R4为H、CN、Me、COR5、COOR5、CONH2、CONHR5、SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、NO2、NH2、NHR5、NHCOR5或NHSO2R5；R5为C1-C10烷烃、环烷烃、卤代烷烃、烯烃或芳香烃。4.如权利要求3所述的四氢噻喃并嘧啶类衍生物，其特征在于，R5为Me或CH3CO。5.如权利要求1所述的四氢噻喃并嘧啶类衍生物，其特征在于为具有下列结构式的化合物之一：其中，R1、R2、R3、R4如通式I或II中所示。6.如权利要求5所述的四氢噻喃并嘧啶类衍生物，其特征在于为具有下列结构式的化合物之一：7.如权利要求1所述的四氢噻喃并嘧啶类衍生物的制备方法，以巯基乙酸甲酯(A)和4-氯丁酸甲酯(B)为原料，在甲醇钠的条件下反应得到4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫)丁酸甲酯(C)，中间体C在甲醇钠条件下经Dieckmann缩合得到氧代四氢噻喃甲酸酯(D)，中间体D与甲基异硫脲在氢氧化钾条件下环合得到2-甲巯基四氢噻喃并嘧啶-2-醇(E)，中间体E在醋酸条件下水解得到四氢噻喃并嘧啶-2,4-二醇(F)，中间体F在三氯氧磷中以N,...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，张衡，展鹏，周忠霞，康东伟，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37