四氢三唑并嘧啶衍生物、含有它的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物及其在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(humanneutrophilelastase)抑制特性的嘧啶酮衍生物及其在治疗中的用途。
技术介绍
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白水解酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.见RegulationofMatrixaccumulation,Mecham,R.P.(Eds),AcademicPress,NY,USA1986,217-306)。长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中起作用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和气肿(emphysema)的发展(Wright,J.L.等人Am.J.Respir.Crit.CareMed.2002,166,954-960；Churg,A.等人Am.J.Respir.Crit.CareMed.2003,168,199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应答(其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征)中起作用。实际上，认为HNE在严重肺病中起作用，所述严重肺病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿(pulmonaryemphysema)、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。COPD是一个综合的(umbrella)术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流的限制：慢性支气管炎、气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现出COPD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持(Thompson,A.B.；Daughton,D.；等人Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。长期以来认为，COPD的主要病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也称作“弹性蛋白酶:抗-弹性蛋白酶假说”)，其中HNE和内源性抗蛋白酶(诸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前-弹力素)的失衡导致COPD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺陷的个体发展成气肿，其严重性随着时间增加(Laurrell,C.B.；Erikkson,SScand.J.Clin.Invest.196315,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，导致肺形态学的破坏，肺中气道的肺泡附着(attachment)的弹性丧失和破坏(肺气肿)，同时增加微血管渗透性和粘液分泌过多(慢性支气管炎)。到目前为止，本领域已经需要公开几种人嗜中性粒细胞抑制剂。具体地，国际专利申请号WO2011/110858和WO2011/110859描述了一些具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物及其在治疗中的用途。尽管如上面所记载到目前为止已经公开了几种HNE抑制剂，仍然需要其它HNE抑制剂。具体地，仍然需要对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂。还特别有利的是，鉴别对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂，且其会表现出作为吸入治疗的适当可开发性(developability)特性。本专利技术通过提供本专利技术的化合物解决了上述需要。在国际专利申请号WO2014/095700中描述了其它HNE抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供了新的化合物，其是HNE的抑制剂，并且可用于治疗HNE活性在其中发挥作用的疾病或病症。专利技术详述在一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中A是CH或N；B是CH或N；D是CH或N；E是CH或N；R1是-CN或基团-C(O)-VR2；V选自：-O-、-(CH2)-和-NH-；R2是氢或任选地被一个或多个选自卤素、OR3和-NR3R7的取代基取代的-(C1-C6)烷基；R3是氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基；R4选自-CF3和-CHF2，R5是选自以下的基团j是0或在1-4范围内的整数；y是0或在1-4范围内的整数；L和T独立地是在任何自由位置处带有-X-基团的4-8元杂环烷基环；X选自-O-、-S-、-S(O2)-和-NR6；W选自：-N(R3)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)N(R3)-、-C(O)N(R3)-、-NR3C(O)-、-SO2-、-SO2N(R3)-、-NR3S(O2)-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、任选地被取代的(C1-C6)亚烷基、任选地被取代的(C3-C6)亚环烷基和任选地被取代的(C4-C7)亚杂环烷基；G是氢或选自：卤素、-CN、-N(R3)(R7)、-OR3、-OC(O)OR3、-OC(O)NR3R7、-N(R3)C(N)N(R3)(R7)、-N(R3)C(O)N(R3)(R7)、-C(O)N(R3)(R7)、-N(R3)C(O)R7、-S(O2)R3、-S(O2)N(R3)(R7)、-N(R3)S(O2)(R7)、-SR3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C3-C6)环烷基和任选地被单或二取代的(C4-C7)杂环烷基；Ra是氢或选自：-OH、-NH2和任选地被取代的(C1-C6)烷基；R6是氢或选自：-S(O2)R7、-CO2R7、-CONR3R7、-SO2NR3R7和任选地被取代的(C1-C6)烷基；R7是氢或是任选地被取代的(C1-C6)烷基；其中，除非另外指出，否则“任选地被取代”是指任选地被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、-OH、-NH2、卤素、-CF3和-OCF3、-NR3R7的取代基取代，和其药学上可接受的盐，前提条件是，当y是在1-4范围内的整数、W是-O-且j是0时，那么G不是氢或任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；当y是在1-4范围内的整数、W是-N(R3)-、R3是氢或(C1-C6)烷基且j是0时，那么G不是氢或(C1-C6)烷基；当y是0、W是-C(O)N(R3)-、R3是氢或(C1-C6)烷基且j是0时，那么G不是H或任选地被-NR3R7取代的(C1-C6)烷基，其中R3和R7独立地是H或(C1-C6)烷基；当y是0、W是-S(O2)-且j是0时，那么G不是任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基；当y是0、W是-S(O2)N(R3)-、R3是H且j是0时，那么G不是氢；当y是0、W是-S(O2)N(R3)-、R3是H或(C1-C4)烷基且j是0时，那么G不是氢或(C1-C6)烷基。可以以其盐(特别是药学上可接受的盐)、N-氧化物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中A是CH或N；B是CH或N；D是CH或N；E是CH或N；R1是‑CN或基团‑C(O)‑VR2；V选自：‑O‑、‑(CH2)‑和‑NH‑；R2是氢或任选地被一个或多个选自卤素、OR3和‑NR3R7的取代基取代的‑(C1‑C6)烷基；R3是氢或任选地被取代的(C1‑C6)烷基；R4选自‑CF3和‑CHF2，R5是选自以下的基团j是0或在1‑4范围内的整数；y是0或在1‑4范围内的整数；L和T独立地是在任何自由位置处带有‑X‑基团的4‑8元杂环烷基环；X选自‑O‑、‑S‑、‑S(O2)‑和‑NR6；W选自：‑N(R3)‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)N(R3)‑、‑N(R3)C(O)N(R3)‑、‑C(O)N(R3)‑、‑NR3C(O)‑、‑SO2‑、‑SO2N(R3)‑、‑NR3S(O2)‑、‑S‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、任选地被取代的(C1‑C6)亚烷基、任选地被取代的(C3‑C6)亚环烷基和任选地被取代的(C4‑C7)亚杂环烷基；G是氢或选自：卤素、‑CN、‑N(R3)(R7)、‑OR3、‑OC(O)OR3、‑OC(O)NR3R7、‑N(R3)C(N)N(R3)(R7)、‑N(R3)C(O)N(R3)(R7)、‑C(O)N(R3)(R7)、‑N(R3)C(O)R7、‑S(O2)R3、‑S(O2)N(R3)(R7)、‑N(R3)S(O2)(R7)、‑SR3、‑C(O)OR3、‑OC(O)R3、任选地被取代的(C1‑C6)烷基、任选地被取代的(C3‑C6)环烷基和任选地被单或二取代的(C4‑C7)杂环烷基；Ra是氢或选自：‑OH、‑NH2和任选地被取代的(C1‑C6)烷基；R6是氢或选自：‑S(O2)R7、‑CO2R7、‑CONR3R7、‑SO2NR3R7和任选地被取代的(C1‑C6)烷基；R7是氢或是任选地被取代的(C1‑C6)烷基；其中，除非另外指出，任选地被取代是指任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、‑OH、‑NH2、卤素、‑CF3和‑OCF3；‑NR3R7，和其药学上可接受的盐，前提条件是，当y是在1‑4范围内的整数、W是‑O‑且j是0时，那么G不是氢或任选地被一个或多个(C1‑C6)烷氧基取代的(C1‑C6)烷基；当y是在1‑4范围内的整数、W是‑N(R3)‑、R3是氢或(C1‑C6)烷基且j是0时，那么G不是氢或(C1‑C6)烷基；当y是0、W是‑C(O)N(R3)‑、R3是氢或(C1‑C6)烷基且j是0时，那么G不是H或任选地被‑NR3R7取代的(C1‑C6)烷基，其中R3和R7独立地是H或(C1‑C6)烷基；当y是0、W是‑S(O2)‑且j是0时，那么G不是任选地被‑OH取代的(C1‑C6)烷基；当y是0、W是‑S(O2)N(R3)‑、R3是H且j是0时，那么G不是氢；当y是0、W是‑S(O2)N(R3)‑、R3是H或(C1‑C4)烷基且j是0时，那么G不是氢或(C1‑C6)烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.12 EP 14172176.11.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中A是CH或N；B是CH或N；D是CH或N；E是CH或N；R1是-CN或基团-C(O)-VR2；V选自：-O-、-(CH2)-和-NH-；R2是氢或任选地被一个或多个选自卤素、OR3和-NR3R7的取代基取代的-(C1-C6)烷基；R3是氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基；R4选自-CF3和-CHF2，R5是选自以下的基团j是0或在1-4范围内的整数；y是0或在1-4范围内的整数；L和T独立地是在任何自由位置处带有-X-基团的4-8元杂环烷基环；X选自-O-、-S-、-S(O2)-和-NR6；W选自：-N(R3)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)N(R3)-、-C(O)N(R3)-、-NR3C(O)-、-SO2-、-SO2N(R3)-、-NR3S(O2)-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、任选地被取代的(C1-C6)亚烷基、任选地被取代的(C3-C6)亚环烷基和任选地被取代的(C4-C7)亚杂环烷基；G是氢或选自：卤素、-CN、-N(R3)(R7)、-OR3、-OC(O)OR3、-OC(O)NR3R7、-N(R3)C(N)N(R3)(R7)、-N(R3)C(O)N(R3)(R7)、-C(O)N(R3)(R7)、-N(R3)C(O)R7、-S(O2)R3、-S(O2)N(R3)(R7)、-N(R3)S(O2)(R7)、-SR3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C3-C6)环烷基和任选地被单或二取代的(C4-C7)杂环烷基；Ra是氢或选自：-OH、-NH2和任选地被取代的(C1-C6)烷基；R6是氢或选自：-S(O2)R7、-CO2R7、-CONR3R7、-SO2NR3R7和任选地被取代的(C1-C6)烷基；R7是氢或是任选地被取代的(C1-C6)烷基；其中，除非另外指出，任选地被取代是指任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、-OH、-NH2、卤素、-CF3和-OCF3；-NR3R7，和其药学上可接受的盐，前提条件是，当y是在1-4范围内的整数、W是-O-且j是0时，那么G不是氢或任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；当y是在1-4范围内的整数、W是-N(R3)-、R3是氢或(C1-C6)烷基且j是0时，那么G不是氢或(C1-C6)烷基；当y是0、W是-C(O)N(R3)-、R3是氢或(C1-C6)烷基且j是0时，那么G不是H或任选地被-NR3R7取代的(C1-C6)烷基，其中R3和R7独立地是H或(C1-C6)烷基；当y是0、W是-S(O2)-且j是0时，那么G不是任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基；当y是0、W是-S(O2)N(R3)-、R3是H且j是0时，那么G不是氢；当y是0、W是-S(O2)N(R3)-、R3是H或(C1-C4)烷基且j是0时，那么G不是氢或(C1-C6)烷基。2.如在权利要求1中要求保护的化合物，其中R5是...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿曼尼，C·卡帕尔迪，J·M·萨顿，R·A·海尔德，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT