具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：以已商业化的邻硝基苯磺酰氯为原料，经取代、环化、还原、酯化、水解、取代、脱保护等反应得到具有抗真菌活性的目标产物5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物。本发明专利技术制备工艺简单，易于控制，目标产物收率高且重复性好，制得的五种新型5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物均对烟草白粉病原菌相对抑制百分率均达到50%以上。

【技术实现步骤摘要】


本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法。

技术介绍

含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性而倍受重视，目前已广泛应用于医药研究中。本文报道的新型5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物是一种重要的含氮杂环，现已开发出许多含氮杂环类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物，此类化合物已成为农用化学和医药的研究热点，具有广阔的应用前景。例如，其衍生物可以对烟草白粉病原菌具有一定的防治作用。
目前，已有的关于5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物的合成报道中，多是以吡啶酮为原料，先与DMF-DMA在羰基α位进行缩合，再进行胍环合得到，但是所得到的化合物很难在4位引入取代基。公开号为CN104910158A的专利以苄胺为原料，经过九步反应得到5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物，其中使用苄基做保护基，在最后脱除时操作复杂且副产物所占比例较高。

技术实现思路

本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法，该方法以已商业化的邻硝基苯磺酰氯为原料，经取代、环化、还原、酯化、水解、取代、脱保护等反应得到具有抗真菌活性的目标产物。
本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤a、氨基保护：以邻硝基苯磺酰氯保护甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯，其中邻硝基苯磺酰氯上的硝基对氯原子产生邻位效应，使氯原子活化易被取代，可以提高反应速率和转化率；
步骤b、亲核取代：4-氯丁酸乙酯作为亲核试剂与化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯发生取代反应得到化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺，其中氯原子电负性较大，很容易与质子结合，并最终使碳链链接到氮原子上，得到的副产物少；
步骤c、环化反应：化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氢化钠在二氧六环中反应生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯，化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液中，在钠的催化作用下反应生成化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶，这两步环化都属于自由基反应，在有机金属的催化下引发自由基反应，碱性越强反应速率越快，在生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐时，因六元环结构更稳定，偏向于生成六元的四氢吡啶环；
步骤d、还原卤代反应：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶依次经过还原、卤代反应得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶，其中选用的还原剂和卤代试剂均为二氯亚砜，二氯亚砜先将羰基还原成醚类的中间体，接着再脱去醚基团发生卤代反应；
步骤e、酯化反应：有机金属钯化合物PdCl2(PPh3)2解离成脱氯的配体与化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶发生加成反应，然后再与CO发生羰基化反应，最后受到乙醇的亲核进攻发生酯化反应得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶；
步骤f、水解反应：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶在碱性环境下微波作用发生水解得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶，其中该步反应使用了微波技术，通过热效应以及非热效应，反应仅需10min，大大降低了反应时间；
步骤g、取代反应：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶先与ClOCCOCl反应生成酰氯化合物，酰氯化合物再与环戊烷、吡咯、环己烷、环丙烷或环丙胺反应得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物；
步骤h、脱保护：在弱碱性环境下，用巯基苯脱除7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物的保护基团得到目标产物4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物。
进一步优选，步骤a的具体过程为：在反应容器中将邻硝基苯磺酰氯加入到二氯甲烷中，再滴加甘氨酸乙酯和三乙胺的混合溶液，滴加完毕后加热回流反应，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，经后处理得到2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯。
进一步优选，步骤b的具体过程为：将2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯加入四氢呋喃中，再加入4-氯丁酸乙酯和无水碳酸钾，室温反应，TLC监控原料反应完全，经后处理得到N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺。
进一步优选，步骤c的具体过程为：在反应容器中将N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氢化钠加入到二氧六环中，室温反应，TLC监控原料反应完全，经后处理得到1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯；然后在反应容器中，氮气保护和0℃条件下，把钠分批加入二氧六环中，再滴加甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液，滴加完后升至室温，搅拌混合均匀后加入1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯，反应至TLC监控原料反应完全，向反应液中加入乙酸，然后减压蒸出溶剂，经后处理得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶。
进一步优选，步骤d的具体过程为：将化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶和二氯亚砜加入N,N-二甲基甲酰胺中，升温至85℃反应，TLC监控原料反应完全后，减压蒸出二氯亚砜，经后处理得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶。
进一步优选，步骤e的具体过程为：在高压反应釜中将7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、PdCl2(PPh3)和N-甲基吡咯烷酮加入乙醇中，通入CO使高压反应釜内压力达到0.3MPa，加热至60℃反应，TLC监控原料反应完全，冷却至室温，经后处理得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶。
进一步优选，步骤f的具体过程为：在反应容器中加入7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、氢氧化钠和甲醇，放入微波反应器中，设置功率为560W，反应10min后冷却至室温，经后处理得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶。
进一步优选，步骤g的具体过程为：在反应容器中加入7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤a、氨基保护：以邻硝基苯磺酰氯保护甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯；步骤b、亲核取代：4‑氯丁酸乙酯作为亲核试剂与化合物2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯发生取代反应得到化合物N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺；步骤c、环化反应：化合物N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺和氢化钠在二氧六环中反应生成化合物1‑(2‑硝基苯磺酰基)‑3‑羰基‑4‑哌啶甲酸乙酯，化合物1‑(2‑硝基苯磺酰基)‑3‑羰基‑4‑哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液中，在钠的催化作用下反应生成化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶；步骤d、还原卤代反应：化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶依次经过还原、卤代反应得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑氯‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶，其中选用的还原剂和卤代试剂均为二氯亚砜；步骤e、酯化反应：有机金属钯化合物PdCl2(PPh3)2解离成脱氯的配体与化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑氯‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶发生加成反应，然后再与CO发生羰基化反应，最后受到乙醇的亲核进攻发生酯化反应得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑甲酸乙酯基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶；步骤f、水解反应：化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑甲酸乙酯基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶在碱性环境下微波作用发生水解得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羧基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶；步骤g、取代反应：化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羧基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶先与ClOCCOCl反应生成酰氯化合物，酰氯化合物再与环戊烷、吡咯、环己烷、环丙烷或环丙胺反应得到7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物；步骤h、脱保护：在弱碱性环境下，用巯基苯脱除7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物的保护基团得到目标产物4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物。...

【技术特征摘要】
1.具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤a、氨基保护：以邻硝基苯磺酰氯保护甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯；
步骤b、亲核取代：4-氯丁酸乙酯作为亲核试剂与化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯发生取代反应得到化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺；
步骤c、环化反应：化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氢化钠在二氧六环中反应生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯，化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液中，在钠的催化作用下反应生成化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶；
步骤d、还原卤代反应：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶依次经过还原、卤代反应得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶，其中选用的还原剂和卤代试剂均为二氯亚砜；
步骤e、酯化反应：有机金属钯化合物PdCl2(PPh3)2解离成脱氯的配体与化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶发生加成反应，然后再与CO发生羰基化反应，最后受到乙醇的亲核进攻发生酯化反应得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶；
步骤f、水解反应：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶在碱性环境下微波作用发生水解得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶；
步骤g、取代反应：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶先与ClOCCOCl反应生成酰氯化合物，酰氯化合物再与环戊烷、吡咯、环己烷、环丙烷或环丙胺反应得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物；
步骤h、脱保护：在弱碱性环境下，用巯基苯脱除7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物的保护基团得到目标产物4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物。
2.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤a的具体过程为：在反应容器中将邻硝基苯磺酰氯加入到二氯甲烷中，再滴加甘氨酸乙酯和三乙胺的混合溶液，滴加完毕后加热回流反应，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，经后处理得到2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤b的具体过程为：将2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯加入四氢呋喃中，再加入4-氯丁酸乙酯和无水碳酸钾，室温反应，TLC监控原料反应完全，经后处理得到N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺。
4.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d...

【专利技术属性】
技术研发人员：申家轩，李世宁，李伟，毛龙飞，蒋涛，郭晶晶，张淑婷，丁清杰，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41