一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法，包括以下步骤：先将化合物II溶于有机溶剂A中，加入还原剂，于0-40℃温度下反应25-35分钟后，调节pH＝1-2，分离纯化得中间产物；再将所得的中间产物溶于有机溶剂B中，0-5℃下加入脱水剂和碱，于0-40℃温度下反应20-25小时后，分离纯化得化合物I。本发明专利技术的制备方法步骤简单，收率高，得到了99％以上纯度的磷酸西格列汀类似物I，可作为磷酸西格列汀成品质量分析的对照品，利于杂质的控制，提高成品质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法。
技术介绍
磷酸西格列汀(sitagliptinphosphate)，化学名称是(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酮，分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O，商品名:捷诺维，为首个DPP‐IV抑制剂，临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。结构如下：目前已有报道(WO2004085661、WO20053135、US2011213149、JMedChem,2005,48(1):141-151)，在磷酸西格列汀的制备过程中，可能产生以下杂质：以上杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F，其主要来源为磷酸西格列汀的降解产物、工艺中间体以及由起始物料引入的工艺杂质。杂质的存在直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中主成分及杂质的质量控制有着重要的意义。当前，在化学药物的研制过程中，为了更好地控制药物质量，研究人员一般会对他们怀疑的可能会产生的杂质进行检测，当所述杂质可能并未为人们所知或为新结构的化合物时，研究人员会合成该新结构的化合物，作为有关物质对照品对药物进行质量控制。对于磷酸西格列汀这一药物而言，专利技术人在研究过程中发现，通过现有公开的方法制备磷酸西格列汀，除了文献报道的6个杂质外，可能还存在如式Ⅰ所示的类似物杂质。当该类似物杂质在磷酸西格列汀产品中存在时，由于没有该类似物杂质的对照品，在磷酸西格列汀产品的质量控制中，无法对其进行检测，从而使磷酸西格列汀产品存在着安全隐患。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法，它包括以下步骤：a、将化合物II溶于有机溶剂A中，加入还原剂，于0-40℃温度下反应25-35分钟后，调节pH＝1-2，分离纯化得中间产物；b、步骤a所得的中间产物溶于有机溶剂B中，0-5℃下加入脱水剂和碱，于0-40℃温度下反应20-25小时后，分离纯化得化合物I。本专利技术制备方法的反应条件温和，容易实现。而且专利技术人在实验中发现，在步骤a中，本专利技术将pH值调节至强酸环境更利于酮羰基的还原，与中性或碱性环境相比，大幅度提高了最终产品的收率；同时，专利技术人还在对a、b步骤反应温度的筛选中意外地发现，温度对本专利技术的产率也有着显著的影响，当温度较高时，产率反而降低。此外，步骤b的反应时间控制在20-25小时，有利于提高反应的选择性，提高产品纯度，用柱层析就可以纯化，操作简单。进一步优选地，在步骤a中，所述化合物Ⅱ与有机溶剂A的质量体积比g/mL为1:(15-25)，所述化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:(1-3)；所述的有机溶剂A为现有技术的已知溶剂，所用溶剂优选为能够溶解起始物料II以及还原剂的极性溶剂，该溶剂更优选为甲醇、乙醇中的任一种或两种。在步骤b中，脱水剂与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(4.9-8.2):1，碱与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(8.2-24.8):1；所述的有机溶剂B为现有技术的已知溶剂，所用溶剂优选为能够溶解中间产物的溶剂，更优选为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一种或几种。本专利技术所选用的有机溶剂均容易获得。进一步优选地，所述的还原剂为二甲硫醚硼烷络合物、硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠或氢化铝锂中的任一种。进一步优选地，所述的脱水剂为甲磺酰氯、醋酸酐或氧化铝中的任一种。进一步优选地，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺中的任一种。进一步优选地，在步骤a中，所述反应温度为20-25℃，室温条件即可实现反应，并且获得产率、纯度较高的产物。进一步优选地，在步骤a中，所述调节pH＝1-2的方法为：缓慢滴加1mol/L的HCL溶液。进一步优选地，在步骤a中，所述分离纯化方法为：乙酸乙酯萃取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，过滤即可。进一步优选地，在步骤b中，所述反应温度为20-25℃，此时反应收率较高，且反应条件温和，容易实现。本专利技术提供磷酸西格列汀类似物I及其制备方法，其有益效果是：合成高纯度的磷酸西格列汀类似物I,可作为磷酸西格列汀成品检测分析中的杂质I对照品，从而提升磷酸西格列汀成品检测分析的准确性，利于杂质控制，提高成品质量。本专利技术的制备方法，操作简单，反应产物纯度、收率高，质量稳定，适合大批量生产。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术做进一步详细说明，但是并不是对本专利技术的限制，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。实施例1式I化合物的制备步骤(a)：将1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中，加入硼氢化钠(10.8mmol)。25℃下搅拌反应30分钟后，向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH＝1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色油状液体2.199g。步骤(b)：将步骤(a)所得的无色油状液体2.199g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。25℃下搅拌反应20h。反应结束后，加入30mL纯化水，分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用层析柱分离，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC纯度99.4％，收率57.0％，产品为无色油状液体。1HNMR(CDCl3，400MHz)：3.46(d，J＝6.4Hz,2H)，4.04-4.27(m，4H)，5.00-5.07(m，2H)，6.33(dd，J1＝6.4Hz,J2＝16Hz,1H)，6.54(d，1H)，6.87(m，1H)，7.29(m，1H)。ESI-MS：m/z390.8[M+H]+。实施例2式I化合物的制备步骤(a)：将1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL乙醇中，加入氢化铝锂(10.8mmol)。30℃下搅拌反应25分钟后，向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH＝1。水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色油状液体2.21g。步骤(b)：将步骤(a)所得的无色油状液体2.21g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入氧化铝(18.0mmol)和三乙胺(27mmol)。室温下搅拌反应20h。反应结束后，加入30mL纯化水，分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用层析柱分离，得(E)-1-(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：a、将化合物II溶于有机溶剂A中，加入还原剂，于0‑40℃温度下反应25‑35分钟后，调节pH＝1‑2，分离纯化得中间产物；b、步骤a所得的中间产物溶于有机溶剂B中，0‑5℃下加入脱水剂和碱，于0‑40℃温度下反应20‑25小时后，分离纯化得化合物I。

【技术特征摘要】
1.一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：a、将化合物II溶于有机溶剂A中，加入还原剂，于0-40℃温度下反应25-35分钟后，调节pH＝1-2，分离纯化得中间产物；b、步骤a所得的中间产物溶于有机溶剂B中，0-5℃下加入脱水剂和碱，于0-40℃温度下反应20-25小时后，分离纯化得化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤a中，所述化合物Ⅱ与有机溶剂A的质量体积比g/mL为1:(15-25)，所述化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:(1-3)；所述有机溶剂A选自极性溶剂；在步骤b中，脱水剂与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(4.9-8.2):1，碱与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(8.2-24.8):1；所述的有机溶剂B为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一种或几种。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述极性溶剂为甲醇或乙醇中的任一种或两种。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张生烈，杨海波，葛建华，沈利，杨蕾，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51