蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及３－羟基和３－酮基－环杂－取代的亮氨酸化合物，这些化合物为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，具体地讲为组织蛋白酶Ｋ抑制剂，它们可以用于治疗其中骨丢失抑制为一个因素的疾病。所述３－羟基－或３－酮基－部分与四氢噻吩、四氢噻喃、四氢呋喃或四氢吡喃环连接。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的领域本专利技术涉及新的蛋白酶抑制剂，具体地讲涉及半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物。本专利技术的化合物甚至更具体地涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物。在最优选的实施方案中，本专利技术涉及抑制组织蛋白酶K的化合物。此类化合物对与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，尤其是过量骨或软骨丢失的疾病如骨质疏松症、牙周炎及关节炎的治疗是特别有用的。本专利技术的背景组织蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族部分的酶家族的一员。组织蛋白酶B、H、L、N和S在有关文献中已有描述。近来，组织蛋白酶K多肽和编码该多肽的cDNA已在美国专利号5,501,969(其中被称为组织蛋白酶O)中公开。近来，对组织蛋白酶K已进行了表达、纯化及鉴定(Bossard，M.J.，等，J.Biol.Chem.(1996，271，12517-12524)；Drake，F.H.等J.Biol.Chem.(1996，271，12511-12516)；Bromme，D.等J.Biol.Chem.(1996，271，2126-2132))。在有关文献中，组织蛋白酶K分别被表示为组织蛋白酶O、组织蛋白酶X或组织蛋白酶O2。认为命名为组织蛋白酶K是更合适的一种(它是由生物化学和分子生物学国际联合命名委员会指定的名称)。半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族中的组织蛋白酶在动物体包括人体正常蛋白质降解(如结缔组织的降解)的正常生理过程中起作用。然而，体内这些酶的水平的升高能导致引起疾病的病理条件。因此，组织蛋白酶与各种疾病状态有关，其包括但不限于由下述各种病原微生物引起的感染卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、克氏维虫(trypsanoma cruzi)、布氏维虫(trypsanoma brucei brucei)及短膜虫属(Crithidia fusiculata)；除此之外还与血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑蛋白营养不良、肌营养不良、肌萎缩(amytrophy)等疾病有关。参见国际公布号WO94/04172(公开于1994年3月3日)，以及其中的参考文献。也参见欧洲专利申请EP 0603873 A1，以及其中的参考文献。来自P.gingivallis两种细菌的半胱氨酸蛋白酶(称为gingipains)与龈炎的发病机制有关(Potempa，J.等Perspectives in DrugDiscovery and Design，1994，2，445-458)。组织蛋白酶K被认为在引起过量骨或软骨丢失疾病的原因中起作用。骨是由与梭形或片状的羟磷灰石结晶结合的蛋白基质组成。I型胶原蛋白代表骨的大部分结构蛋白，骨由大约90％的结构蛋白组成。剩余10％基质由一些非胶原蛋白质组成，包括骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白及骨涎蛋白。在整个生命过程的独立病灶中，骨骼经历了重建过程。所述病灶或重建单位经历由骨重吸收期，继之为骨替换期组成的周期。由破骨细胞进行骨重吸收，该细胞为生血谱系的多核细胞。所述破骨细胞粘附于骨表面，形成密闭区，之后在其顶端面上大面积膜变皱(也就是重吸收)。由此在变皱的膜上，由质子泵酸化的骨表面产生密闭的细胞外的腔隔，且破骨细胞分泌的蛋白分解酶进入其中。pH值低的腔隔溶解骨表面上的羟磷灰石结晶体，同时所述蛋白分解酶消化蛋白基质。这样形成了重吸收腔隔或凹腔。在所述周期的结束时，成骨细胞产生新的、随后被矿物化的蛋白基质。在几种疾病状态例如骨质疏松症和佩吉特病中，骨重吸收和形成之间的正常平衡被破坏，每个周期都有骨质的净丢失。最后，将导致骨衰弱，并且最小的外伤可引起骨折危险性的提高。大量选择性的组织蛋白酶K在破骨细胞中的表达有力地说明该酶对于骨重吸收的必要性。因此，选择性抑制组织蛋白酶K可提供有效的治疗过量骨丢失疾病的方法，所述疾病包括(但不限于此)骨质疏松症、龈病(如龈炎、牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症及代谢性骨病。也已证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中，组织蛋白酶K的水平升高。因此，选择性抑制组织蛋白酶K也可用于治疗由过量软骨或基质降解引起的疾病，包括(但不限于此)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移肿瘤细胞一般也表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶。因此，选择性抑制组织蛋白酶K对于治疗某些肿瘤疾病也是有用的。现已发现一类新的化合物为蛋白抑制剂，最具体地讲是组织蛋白酶K抑制剂，且这些化合物可用于治疗与抑制骨重吸收有关的疾病例如骨质疏松症和牙周疾病炎。本专利技术概述本专利技术的目的是提供蛋白酶抑制剂，如半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂。具体地讲，本专利技术涉及能够抑制半胱氨酸蛋白酶、更具体地讲抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物。优选本专利技术涉及抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，特别是抑制组织蛋白酶K的化合物。本专利技术的化合物可用于治疗可通过改变所述蛋白酶活性从而改善治疗的疾病。因此，在第一方面，本专利技术提供式(I)化合物 另一方面，本专利技术提供药物组合物，它们含有式(I)化合物及药学上可接受的载体。还有一方面，本专利技术提供治疗疾病的方法，其中所述疾病的病理可通过抑制蛋白酶例如半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶治疗缓解。具体地讲该方法包括通过抑制半胱氨酸蛋白酶、特别地讲是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶从而治疗疾病。更具体地讲，描述对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶K的抑制。另一个方面，本专利技术的化合物对于治疗以骨质丢失为特征的疾病如骨质疏松症和龈病(像龈炎和牙周炎)，或以过量软骨或基质降解为特征的疾病如骨关节炎和类风湿关节炎是特别有用的。本专利技术详述本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；n为1、2或3。本专利技术包括所有本专利技术所述化合物的水合物、溶剂化物、复合物及前体药物。前体药物为共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。如果本专利技术的化合物存在手性中心或另一种形式的异构中心，那么所有形式的异构体(包括对映体和非对映体)应包含于本专利技术中。含有手性中心的本专利技术化合物可以作为外消旋混合物使用，用熟知的技术可以分离对映体富集的混合物或外消旋混合物，可以单独使用单独的对映体。根据本专利技术，优选在式(I)化合物的呋喃环本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］为Ｒ”、Ｒ”Ｃ（Ｏ）、Ｒ”Ｃ（Ｓ）、Ｒ”ＳＯ↓［２］、Ｒ”ＯＣ（Ｏ）、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）或Ｒ”ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ＣＨ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）； Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基； Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基； Ｒ↑［４］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基； 每个Ｒ↑［５］独立为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基； Ｒ↑［６］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基； Ｒ’为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基； Ｒ”为Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［２－６］链烯基； Ｘ为Ｏ或Ｓ； ｎ为１、２或３。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD格里布尔，AE芬威克，RW马奎斯，DF韦贝尔，J威辛顿，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]