蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供抑制蛋白酶，包括组织蛋白酶Ｋ的化合物，该化合物的药用组合物，治疗过量骨损失或软骨或基质降解性疾病的方法，所述疾病包括骨质疏松；牙龈疾病包括牙龈炎和牙周炎；关节炎，更具体地说，骨关节炎和类风湿性关节炎；Ｐａｇｅｔ氏疾病；恶性的高血钙症；代谢性骨疾病，包括通过给予需要的病人本发明专利技术化合物以抑制所述骨损失或过量的软骨或基质的降解。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1996年10月30日，申请号为96199284.0，专利技术名称为“蛋白酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术的领域本专利技术一般涉及酰肼基、双酰肼基和双氨甲基羰基蛋白酶抑制剂，具体地说半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说为抑制组织蛋白酶K的化合物。此类化合物特别用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，特别是过量骨或软骨损失，例如骨质疏松、牙周炎和关节炎。本专利技术的背景组织蛋白酶家族为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的一部分。文献中已描述组织蛋白酶B、H、L、N和S。最近，美国专利公开号5501969公开了组织蛋白酶K多肽和编码此多肽的cDNA(称作组织蛋白酶O)。最近表达、纯化和鉴定了组织蛋白酶K。在所述文献中将组织蛋白酶K分别称为组织蛋白酶O或组织蛋白酶O2。认为组织蛋白酶K是最合适的名称。组织蛋白酶在动物包括人的蛋白降解例如结缔组织的降解的正常生理过程中起作用。然而，体内这些酶水平的提高能导致诱发疾病的病理状态。因此，在各种疾病包括(但不限于)由卡氏肺囊虫、克氏锥虫(trypsanoma)、布氏锥虫和短膜虫属fusiculata引起的感染；以及血吸虫病、疟疾、瘤转移、异染性的脑白质营养不良、肌肉营养不良、肌萎缩(amytrophy)等疾病中作为病原体涉及到组织蛋白酶。见国际公开号WO94/04172(1994年3月3日公开)并在此引入作参考。亦见欧洲专利申请EP0603873A1并在此引入作参考。由P.gingivallis，也称作gingipains得到的两种细菌性半胱氨酸蛋白酶与龈炎的发病机理有关(Potempa，J.等，(1994)Perspectives in Drug Discovery andDesign，2，445-448)。认为组织蛋白酶K为过量骨或软骨损失的成因。骨是由蛋白基质组成的，其中混合了羟磷灰石的纺锤形或片形结晶。I型骨胶原代表含有约90％蛋白基质的骨的主要结构蛋白。其余10％的基质是由数种非骨胶原蛋白包括骨钙蛋白、蛋白多糖、osteopontin、osteonectin、糖蛋白G、粘连蛋白和骨涎腺蛋白(bone sialoprotein)构成的。在整个生命过程中在分散的病灶部位骨架改型。这些病灶部位或者改型单位经历一个骨吸收阶段后骨替代阶段的循环过程。骨吸收是由破骨细胞进行的，破骨细胞是造血系的多核细胞。所述破骨细胞粘附于骨表面并形成一个紧密的密封区，随后在它们顶部(即吸收)表面形成大量的膜皱缩。这在骨表面形成了一个包封的细胞外室，在皱缩的膜表面质子泵将其酸化并且所述破骨细胞将蛋白水解酶分泌于其中。所述室的低pH在骨表面溶解羟磷灰石结晶，同时蛋白水解酶消化蛋白基质。这样，形成了一个吸收腔隙或凹窝。所述循环的这一阶段结束，破骨细胞沉积于新的蛋白基质上，蛋白基质随后被矿物化。在几种疾病，如骨质疏松和Paget氏病中，骨吸收和形成之间的平衡被打破并且在每一循环中都有骨的净损失。最终，它将导致所述骨变弱并因此导致伴有小创伤的骨折的危险性增加。几项公开的研究表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂可有效抑制破骨细胞介导的骨吸收并在骨吸收中对半胱氨酸蛋白酶显示必需的作用。例如，Delaisse等(Biochem.J.，1980，192，365)公开在小鼠骨器官培养系统中一系列的蛋白酶抑制剂并表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如，亮肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)阻止骨吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂无效。Delaisse等(Biochem.Biophys.Res.Commun，1984，125，441)公开测定缺钙饮食大鼠血钙的急剧变化中发现E-64和亮肽素在体内阻止骨吸收时也有效。Lerner等(J.Bone Min.Res.，1992，7，433)公开cystatin(内源性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂)可以在小鼠颅盖抑制PTH刺激的骨吸收。其他研究，例如Delaisse等(Bone，1987，8305，Hill，et al.，J.Cell.Biochem.，1994，56，118，and Everts，et al.，J.Cell.Physiol.，1992，150，221)也报道抑制半胱氨酸蛋白酶活性和骨吸收之间的关系。Tezuka等(J.Biol.Chem.，1994，269，1106)、Inaoka等(Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89)和Shi等(FEBS Lett.，1995，357，129)公开在正常条件下，组织蛋白酶K(半胱氨酸蛋白酶)在破骨细胞中大量表达并为在这些细胞中存在的主要半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K在破骨细胞中的大量选择性表达强烈的表明该酶为骨吸收所必需的。因此，组织蛋白酶K的选择性的抑制可以为过量的骨损失，包括(但不限于)骨质疏松、齿龈疾病例如龈炎和牙周炎、Paget氏疾病、恶性肿瘤高血钙症和代谢性骨疾病提供有效的治疗。也已证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中组织蛋白酶K水平升高。因此组织蛋白酶K的选择性抑制也可以用于治疗过量软骨或基质的降解的疾病，包括(但不限于)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移瘤细胞一般也表达高水平的蛋白水解酶，它可以降解周围基质。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可以用于治疗特定的瘤疾病。已知几种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。Palmer公开某些乙烯基砜，它们可以不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、L、S、O2和cruzain。也已报道其他类的化合物，例如醛、腈、α-酮基羰基化合物、卤代甲基酮、重氮甲基酮、(酰氧基)甲基酮、酮基甲基硫鎓盐和环氧琥珀酰基化合物可以抑制半胱氨酸蛋白酶(见Palmer，id并在此引入作参考)。美国专利号4518528公开肽基氟代甲基酮为半胱氨酸蛋白酶的不可逆的抑制剂。公开国际专利申请号WO94/04172和欧洲专利申请号EP 0525420 A1、EP 0603873 A1和EP 0611756 A2描述抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B、H和L的烷氧基甲基和巯基甲基酮。国际专利申请号PCT/US94/08868和欧洲专利申请号EP 0623592A1描述抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶的烷氧基甲基和巯基甲基酮。也将烷氧基甲基和巯基甲基酮描述为丝氨酸蛋白酶肌肽原酶的抑制剂(国际专利申请号PCT/GB91/01479)。Elmore等(Biochem.J.，1968，107，103)、Garker等(Biochem.J.1974，139，555)、Gray等(Tetrahedron，1977，33，837)、Gupton等(J.Biol.Chem.1984，259，4279)、Powers等(J.Biol.Chem.1984，259，4288)公开设计用于输送氮氨基酸(azaamino acid)至丝氨酸蛋白酶活性部位的氮肽(azapeptides)并已知这些氮肽抑制丝氨酸蛋白酶。此外，J.Med.Chem.1992，35，4279公开某些氮肽酯作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂。McConnell等(J.Med.Chem.33，86)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅶ化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：＊＊＊ Ⅶ其中：Ｒ↑［３４］是－Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３６］是芳基、杂芳基、吡啶基或异喹啉基；Ｒ↑［３７］是Ｃ↓［１－６］烷基，－ＣＨ↓［２］Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］ ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３４］。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ卡尔，RL德斯雅尔莱斯，TF嘉拉赫，SM哈伯特，HJ沃，SK汤普森，DF维伯，DS雅马施塔，JH允，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]