蛋白酶抑制剂制造技术

式（Ｉ）化合物或其药学上适用盐，其中Ｒ为具有下式的基团Ｚ为氢、氨基甲酰基、甲酰基、Ｃ２～Ｃ６链烷酰基、Ｃ１～Ｃ４烷氧羰；Ｚ１为Ｃ１～Ｃ６烷基、氨基、Ｃ１～Ｃ４烷氨基、三氟甲基或二（Ｃ１～Ｃ４）烷氨基；Ｚ２为喹啉基－Ｃ（Ｏ）－、萘氧基甲基－Ｃ（Ｏ）－、取代的喹啉基－Ｃ（Ｏ）－或取代的萘氧基甲基－Ｃ（Ｏ）－；σ（不对称中心），存在于非自然出现的构型中；（不对称中心），存在于自然出现的构型中；；这里ｙ为０、１或２；Ｗ１为一键、二价（Ｃ２～Ｃ４）链烯基、二价（Ｃ２～Ｃ４）炔基、、；Ｒ２ａ为芳基、不饱和的杂环、杂环、芳基（Ｃ１～Ｃ４）烷基、不饱和的杂环（Ｃ１～Ｃ４）烷基、杂环（Ｃ１～Ｃ４）烷基、四唑基、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４）烷基四唑基或Ｎ－（芳基）四唑基；这里Ｒ２ｈ为氢或Ｃ１～Ｃ４烷基；Ｒ２ｃ为氨基酸侧链；、；或；Ｒ４为Ｃ１～Ｃ６烷基；；这里ｉ为０、１、２、３或４；Ｒ３ａ为芳基、－Ｏ－芳基或－Ｓ－芳基；Ｒ０和Ｒ１独立地为氢、Ｃ１～Ｃ６烷基或羟基（Ｃ１～Ｃ６）烷基；ａ、ｃ和ｅ各自独立地为０、１或２；ｂ和ｄ各自独立地为０或１；；；；这里各个Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ和Ｒ７ｘ系独立地选自卤素、羟基、Ｃ１～Ｃ６烷基、卤素（Ｃ１～Ｃ６）烷基、羟基（Ｃ１～Ｃ６）烷基、Ｃ１～Ｃ６烷氧基、Ｃ１～Ｃ６烷硫基、Ｃ１～Ｃ６烷硫基（Ｃ１～Ｃ６）烷基、氨基或氰基；、；这里Ｒ９为Ｃ１～Ｃ６烷基、芳基（Ｃ１～Ｃ６）烷基、芳基、芳基羰基、甲酰基或Ｃ２～Ｃ６链烷酰基；条件是ｂ和ｄ不都是０；ａ、ｂ、ｃ、ｄ和ｅ的总和必须是２、３、４、或５；；并；；并；；并。２．权利要求１所述化合物或其药学上适用的盐，其中式（Ｉ）化合物为下述式（ＩＡ），（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是叫做获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的复合疾病的病原体，并且它属于逆转录病毒的慢病毒科。M.A.Gonda，F.Wong-Staal，R.C.Gallo，“Sequence Homologyand Morphological Similarity of HTLV III And Visna Virus，A.PathogenicLentivirus”，Science，227，173，(1985)；p.Sonigo，N.Alizon，et al.，“Nucleotide Sequence of the Visna LentivirusRelationship to the AIDSVirus”，Cell，42，369，(1985)。该复合疾病AIDS包括免疫系统的逐渐破坏和中枢与外周神经系统的退化。该HIV病毒以前称为或被认为是LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的一般特征是通过病毒编码的蛋白酶进行前体多聚蛋白的转录后加工，结果产生病毒装配和作用所需要的成熟病毒蛋白。阻断该加工通常似乎可防止感染病毒的产生。从病人中分离的非感染的HIV病毒株的细胞系中还观察到未加工的结构蛋白。该结果提示，抑制HIV蛋白酶是治疗或预防AIDS和/或治疗或预防HIV感染可行的方法。HIV基因组编码了称作为gag和pol的结构蛋白前体，它们进而影响蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。蛋白酶进一步裂解gag和gag-pol多聚蛋白，结果得到病毒核成熟的结构蛋白。人们尽了相当大的努力，目的在于通过抑制可以被处理得到逆转录病毒蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶的结构蛋白前体控制HIV。例如目前应用的治疗药物AZT就是病毒逆转录酶的抑制剂。H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects ofHTLV III”，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，83，1911(1986)。研究工作也以HIV蛋白酶抑制剂为目标。例如欧洲专利申请(EPA)361341；EPA 346847；EPA 402646；和EPA 337714均公开了据说可用于HIV蛋白酶抑制剂的化合物。不幸的是，许多已知的HIV蛋白酶抑制剂在体内具有毒性、缺少生物有效性或半衰期短。尤其是由于该病的慢性特点，因此据信，口服生物有效性是HIV蛋白酶抑制剂必要的特征。但是，肽和肽类似物不能经口服被吸收是众所周知的。因此，尽管已认识到治疗效果与蛋白酶抑制剂相关联并且至此尽了研究的努力，但是仍然尚未出现富有生命力的治疗药物。因此，本专利技术的主要目的是提供新的HIV蛋白酶抑制剂，它与以前的HIV蛋白酶抑制剂相比具有所需生物性质，同时保留有效的抑制HIV蛋白酶的活性。因此，在HIV感染的细胞、对HIV感染敏感的细胞或其所需的灵长目动物中，这些HIV蛋白酶抑制剂可用于抑制HIV复制，结果可治疗和/或预防HIV感染。本专利技术的另一目的是提供在治疗和/或预防HIV感染中有价值的治疗组合物。本专利技术的又一目的是提供治疗和/或预防HIV感染的方法。从下面的说明书和权利要求书中，熟悉本
的专业人员可以明显了解到本专利技术的其他目的、特征和优点。专利技术概述本专利技术涉及下述式(I)化合物及其药学上适用的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)编码的蛋白酶。这些化合物可用于治疗和/或预防HIV的感染。本专利技术化合物、它们的药学上适用的盐以及药用组合物可以单独地应用，或者与其他的抗病毒剂、免疫调节剂、抗菌素或疫苗合并使用。本专利技术还公开了治疗或预防AIDS的方法、治疗或预防HIV感染的方法以及抑制HIV复制的方法。本专利技术涉及在HIV感染的细胞、对HIV感染敏感的细胞或其所需的灵长目动物中抑制HIV复制从而治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括施用有效剂量的式(I)化合物或其药学上适用的盐， 其中R为具有下式的基团 Z为氢、氨基甲酰基、甲酰基、C2～C6链烷酰基、C1～C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z1；Z1为C1～C6烷基、氨基、C1～C4烷氨基、三氟甲基或二(C1～C4)烷氨基；Z2为喹啉基-C(O)-、萘氧基甲基-C(O)-、取代的喹啉基-C(O)-或取代的萘氧基甲基-C(O)-；σ(不对称中心)，存在于非自然出现的构型中； (不对称中心)，存在于自然出现的构型中；R2是氨基酸侧链或-(CH2)y-W1-R2a；这里y为0、1或2；W1为一键、二价(C2～C4)链烯基、二价(C2～C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2h-、-NR2h-C(O)-、-NR2h-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R2a为芳基、不饱和的杂环、杂环、芳基(C1～C4)烷基、不饱和的杂环(C1～C4)烷基、杂环(C1～C4)烷基、四唑基、N-(C1～C4)烷基四唑基或N-(芳基)四唑基；这里R2h为氢或C1～C4烷基；R2c为氨基酸侧链；A1和A2独立地为-C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(CH3)-；B1为-O-、-S-、-CH2-、-CH2-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；R4为C1～C6烷基；R3为-(CH2)i-R3a；这里i为0、1、2、3或4；R3a为芳基、-O-芳基或-S-芳基；R0和R1独立地为氢、C1～C6烷基或羟基(C1～C6)烷基；a、c和e各自独立地为0、1或2；b和d各自独立地为0或1；各个R5独立地为-CH2-、-CHR5x-或-CR5xR5x-；各个R6独立地为-CH2-、-CHR6x-或-CR6xR6x-；各个R7独立地为-CH2-、-CHR7x-或-CR7xR7x-；这里各个R5x、R6x和R7x系独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、卤素(C1～C6)烷基、羟基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷硫基(C1～C6)烷基、氨基或氰基；X和Y独立地为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-NH-或-N(R9)-；这里R9为C1～C6烷基、芳基(C1～C6)烷基、芳基、芳基羰基、甲酰基或C2～C6链烷酰基；条件是b和d不都是0；a、b、c、d和e的总和必须是2、3、4、或5；如果R5为-CR5xR5x-，那么R6必须是-CH2-或-CHR6x-；并且R7必须是-CH2-或-CHR7x-；如果R6为-CR6xR6x-，那么R5必须是-CH2-或-CHR5x-；并且R7必须是-CH2-或-CHR7x-；如果R7为-CR7xR7x-，那么R5必须是-CH2-或-CHR5x-；并且R6必须是-CH2-或-CHR6X-。本专利技术还涉及其中R0、R、R1、R3、R5、R6、R7、a、b、c、d和e同上述式(I)中定义的式(I)化合物或其药学上适用的盐。本专利技术还提供了含有式(I)化合物或其药学上适用的盐与药学上适用载体、稀释剂或赋形剂的药物剂型。专利技术详述本专利技术提供了如以上所述的新化合物，它们可用于治疗和/或预防HIV感染和/或AIDS。这里所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·霍恩贝克，J·E·蒙罗，T·A·谢泼德，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：