HCV NS3蛋白酶抑制剂的钠盐制造技术

本发明专利技术公开了HCV NS3蛋白酶抑制剂的钠盐、其制备方法、其药物组合物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。本发明专利技术的HCV NS3蛋白酶抑制剂的钠盐与其他盐相比，具有较好的流动性、更高的稳定性、更好的药代动力学参数。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及式I化合物的钠盐、其制备方法、其药物组合 物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染中的用途。
技术介绍
丙型肝炎呈全球性流行，感染丙型肝炎病毒（HCV)后常呈慢性化，且易使病情进 一步发展为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，至今仍缺少理想的治疗药物和方案。目前对于HCV感染的治疗主要包括单独用重组干扰素-ct或其与核苷类似物利巴 韦林组合的免疫治疗，这些治疗具有有限的临床益处。几种病毒编码的酶被公认为是治疗 HCV感染的靶标，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒体的成熟和复制中起着重要的作用，是目前 抗HCV感染药物研究的重要靶点。 中国专利申请CN103328466公开了一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂，它们可用于治 疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性。申请人发现CN103328466公开的 一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂中，选择具有如下结构的式I化合物，并在其成钠盐后作为治 疗剂可成为更好成药特性的药物。
技术实现思路
本专利技术一方面提供了一种式I化合物的钠盐，作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术的式I化合物的钠盐为式I化合物的单钠 盐。 另一方面，本专利技术提供一种制备式I化合物的钠盐的方法，包括将式I化合物与 含钠的碱在溶剂中反应，分离得到式I化合物的钠盐。 作为本专利技术的一些实施方式，上述方法中： 含钠的碱为氢氧化钠。式I化合物与含钠的碱的摩尔比为1:1-5,优选摩尔比为 1:1-2,最优选摩尔比为1:1-1. 2。 反应温度为从0°C至溶剂系统的沸点，优选为0_25°C。 反应可以在惰性气体的保护下进行；在本专利技术的一个具体实施方案中，惰性气体 为氮气。 反应时间为l_5h。 所述溶剂选自水、醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类，具体的溶剂 例如水、乙醚、异丙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己 烷、戊烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯。 本专利技术的药学上可接受的盐可以使用本领域公知的技术进行分离，例如过滤、浓 缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥，还可以对本专利技术的药学上可接受 的盐进行提纯。再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物钠盐和 药学上可接受的载体。具体地，式I化合物钠盐可以为式I化合物单钠盐。 进一步地，本专利技术提供式I化合物钠盐以及含有它们的药物组合物在制备预防和 /或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。具体地，式I化合物钠盐可以为式I化合物单钠 盐。 本专利技术的式I化合物的钠盐与其他盐相比，具有出乎意料的优势： 1、式I化合物的钠盐具有较好的流动性，在制备和提纯过程中、以及在制剂过程 中具有重要的意义。 2、式I化合物的钠盐在制备过程中很容易得到纯度高的盐，而其它盐例如式I化 合物的锂盐等则需多次重结晶才能达到与式I化合物的钠盐同样的纯度，在未来的工业化 生产过程中能有效节约成本。 3、式I化合物的钠盐在不同条件下均具有更高的稳定性。 4、式I化合物的钠盐具有更好的药代动力学参数，例如在不同动物体内均呈现较 高的生物利用度。【具体实施方式】 下面的实施例可更详细地说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。 按照中国专利申请CN103328466中公开的方法，制备得到式I化合物。 实施例1式T化合物单钠盐的制各 0_5°C，氮气保护下，氢氧化钠（8.51g)水溶液（21.2ml，10mol/L)于二氯甲烷 (1800ml)中，搅拌lOmin。加入150g式I化合物，缓慢升温至10-15°C，持续搅拌3h，直至 反应液澄清。反应结束后，反应液经无水硫酸钠干燥，后45°C下减压蒸干至粉末状，转移至 真空烘箱45°C减压干燥4h，得式I化合物单钠盐（154. 5g)。收率99. 8%，纯度99. 1 %。 实施例2在水中溶解度实骀 表1式I化合物单钠盐在pH为6.8水溶液（磷酸盐缓冲液调pH)中的溶解度 实施例3稳定件实骀 1、式I化合物单钠盐在室温下不同pH溶液中的稳定性（按归一化统计总杂，％ )， 下表为式I化合物单钠盐在不同溶液中放置时的杂质含量： 2、式I化合物的不同盐在高温下的稳定性（按归一化统计总杂，％ )，结果如下表 所示：[0036」 买施例4药代动力字妍艽 1、SD大鼠中的药代动力学研究 实验过程：20只201_228g雄性大鼠随机分为4组，每组5只。其中，A组：静脉注射给予式I化合物注射液组10mg/kg， B组：灌胃给予式I化合物单钠盐溶液灌胃组60mg/kg(以式I化合物计，其中溶 液为5 %葡萄糖水溶液）， C组：灌胃给予式I化合物单钾盐溶液灌胃组60mg/kg(以式I化合物计，其中溶 液为5 %葡萄糖水溶液）， D组：灌胃给予式I化合物单锂盐溶液灌胃组60mg/kg(以式I化合物计，其中溶 液为5 %葡萄糖水溶液），给药后米血时间点为：5min、lOmin、15min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、12h及 24h。血 样采集后置EDTA-K2离心管中，在4°C，4000rpm，lOmin条件下离心分离血浆。血浆经过前 处理后以LC-MS/MS测定其中式I化合物的浓度。药代动力学参数采用DAS软件（版本号： 3.1)，按统计矩理论计算。 实验结果： 2、Beagle犬中的药代动力学研究 实验过程： 6只201_228g雄性Beagle犬随机分为2组，每组3只，其中 A组：灌胃给予式I化合物单钠盐普通胶囊300mg/只（以式I化合物计，其中普 通胶囊含有重量比为1:3. 5的式I化合物单钠盐和葡萄糖粉）， B组：灌胃给予式I化合物单锂盐普通胶囊300mg/只（以式I化合物计，其中普 通胶囊含有重量比为1:3. 5的式I化合物单钠盐和葡萄糖粉）， 给药后米血时间点为：10min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、10h及24h。血样米集后 置EDTA-K2离心管中，在4°C，4000rpm，lOmin条件下离心分离血浆。血浆经过前处理后以 LC-MS/MS测定其中式I化合物的浓度。药代动力学参数采用DAS软件（版本号：3. 1)，按 统计矩理论计算。 实验结果：【主权项】1. 式I化合物的钢盐，2. 权利要求1所述的式I化合物的钢盐，其中式I化合物的钢盐为式I化合物的单钢 盐。3. -种权利要求1或2所述的式I化合物的钢盐的制备方法，包括将式I化合物与含 钢的碱在溶剂中反应，分离得到式I化合物的钢盐。4. 权利要求3所述的式I化合物的钢盐的制备方法，其中含钢的碱为氨氧化钢。5. 权利要求3所述的式I化合物的钢盐的制备方法，其中式I化合物与含钢的碱的摩 尔比为1:5。6. 权利要求5所述的方法，其中式I化合物与含钢的碱的摩尔比为1:2。7. 权利要求3所述的式I化合物的钢盐的制备方法，其中所述溶剂选自水、離类、醇 类、丽类、腊类、醋类、焼姪类和因代焼姪类。8. -种药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物的钢盐和药学上可接受的载体。9. 权利要求1或2所述的式I化合物的钢盐或权利要求8所述的药物组合物在制备预 防和/或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。【专利摘要】本专利技术公开了HCV？NS3蛋白酶抑制剂的钠盐、其制备方法、其药本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物的钠盐，

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玲，顾红梅，刘飞，陈智林，田心，彭岩，朱金蕾，吕鹏，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32