制备蛋白酶抑制剂的方法技术

经由式I-2至Ih的化合物，对映异构选择性地制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】经由式I-2至Ih的化合物，对映异构选择性地制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法。【专利说明】相关申请的交叉引用 本申请要求2011年5月13日提交的美国临时申请号61/486，150的优先权权益，其通过引用结合到本文中。专利
本专利技术涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。专利技术背景 被丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个令人关注的人医学问题。对于非甲型或非乙型肝炎的多数情况，认为HCV是致病媒介，在全球估计人血清阳性率为3%(A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C (丙型肝炎的自然史)” J.Hepatology, 31 (增刊I)，第17-24页(1999))。仅在美国，将近四百万个体可能被感染。(M.J.Alter等人，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States (在美国病毒性肝炎的流行病学)，，Gastroenterol.Clin.North Am., 23,第 437-455 页(1994) ；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in the United States (在美国的丙型肝炎病毒感染)”J.Hepatology,31 (增刊 I)，第 88_91 页(I999))。当第一次暴露于HCV时，仅约20%的被感染个体发展出急性临床肝炎，而其它的看起来自发地消退感染。然而，在几乎70%的情况下，病毒建立可持续数十年的慢性感染。(S.1warson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然过程)” FEMS Microbiology Reviews, 14,第 201-204 页(1994) ；D.Lavanchy, “GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球检测和控制)” J.ViralH印atitis，6，第35-47页(1999))。长期的慢性感染可导致复发性和渐进恶化的肝脏发炎,这通常导致更严重的疾病状态,例如硬化和肝细胞癌。(M.C.KewZiHepatitis C andHepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝细胞癌)” FEMS Microbiology Reviews, 14,第211-220 页(1994) ;1.Saito 等人，“Hepatitis C Virus Infection is Associated withthe Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发展有关)” Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，87，第 6547-6549 页(1990))。遗憾的是，对于慢性HCV的衰竭进展没有广泛有效的治疗。蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)可用于治疗HCV感染，如在WO02/18369中公开的。WO 02/18369还公开了用于制备这些化合物的方法和中间体。这些方法导致某些空间碳中心外消旋化。参见例如第223-22页。结果，仍需要用于制备这些化合物的对映选择性方法。专利技术概述 本专利技术满足该要求和其它要求，其涉及用于制备蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)的方法和中间体。在一方面，本专利技术提供用于生产式Ia或Ib的双环衍生物的方法和中间体:【权利要求】1.一种对映选择性地制备式Ia或Ib的化合物的方法: 2.权利要求1的方法，其中环A为C3_6环脂族环。3.权利要求2的方法，其中环A为环戊基。4.权利要求3的方法，其中环A为 5.权利要求2的方法，其中环A为环丙基。6.权利要求5的方法，其中环A为1，1-二甲基环丙基。7.权利要求6的方法，其中环A为 8.权利要求1的方法，其中环B为芳基。9.权利要求8的方法，其中环B为苯基。10.权利要求9的方法，其中环B为 11.权利要求1的方法，其中环B为5元杂环的环。12.权利要求11的方法，其中环B为 13.权利要求1的方法，其中环B被芳基环取代，所述芳基环任选被0-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和羟基的基团取代。14.权利要求13的方法，其中环B为: 15.权利要求1的方法，其中R1为H。16.权利要求1的方法，其中R1为保护基。17.权利要求16的方法，其中R1为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。18.权利要求1的方法，其中Rla为保护基。19.权利要求18的方法，其中Rla为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。20.权利要求1的方法，其中R2为H。21.权利要求1的方法，其中R2为Cu脂族。22.权利要求21的方法，其中R2为C^6烷基。23.权利要求22的方法，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和异戊基。24.权利要求23的方法，其中R2为叔丁基。25.权利要求21的方法，其中R2为环脂族环。26.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIa的化合物:27.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIb的化合物: 28.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIc的化合物: 29.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIId的化合物: 30.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIe的化合物: 31.权利要求1的方法，其中R3为Cu脂族。32.权利要求31的方法，其中R3为Cy非支化烷基。33.权利要求1的方法，其中R4为Cy支化烷基。34.权利要求1的方法，其中R4为被环状基团取代的Cy支化烷基。35.权利要求34的方法，其中R4为被苯基取代的Cy支化烷基。36.权利要求1的方法，其中R4为环状基团。37.权利要求36的方法，其中R4为双环基团。38.权利要求1的方法，其中所述羧化步骤包括用二氧化碳和锂碱在质子惰性溶剂中处理式II的化合物。39.权利要求38的方法，其中所述质子惰性溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、苯和甲基叔丁基醚 MTBE。40.权利要求39的方法，其中所述质子惰性溶剂为MTBE。41.权利要求38的方法，其中所述锂碱为仲丁基锂。42.权利要求1的方法，其中在包含式Ia和Id的化合物(外型异构体)和式Ic和Ie的化合物(内型异构体)的混合物中，组合的重量百分比为100重量％。43.权利要求42的方法，其中所述外型/内型比率为至少60:40。44.权利要求1的方法，所述方法还包括从所述混合物除去一部分式Ic和Ie的化合物。45.权利要求44的方法，其中通过使式Ia的化合物结晶除去式Ic和Ie的化合物。46.权利要求44的方法，其中通过使式Ia的化合物重结晶除去式Ic和Ie的化合物。47.权利要求1的方法，其中Ia与Id的重量百分比的比率为至少60:40。48.一种用于制备式10的化合物的方法: 49.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIa: 5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ塔诺里，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：
国别省市：