作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术尤其提供吡唑基取代的吡啶酮化合物，其表现出针对丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的生物活性，例如抑制作用。还提供了药物组合物。另外提供了治疗和预防某些疾病或病症的方法，所述疾病或病症适于通过抑制丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)来治疗或预防。

Pyrazole substituted pyridyl ketone compounds as serine protease inhibitors

The present invention particularly provides pyrazole substituted pyridyl ketone compounds that exhibit biological activity directed against serine proteases (including thrombin and various kallikrein), such as inhibitory effects. Pharmaceutical compositions are also provided. In addition, methods for treating and preventing certain diseases or conditions are provided that are suitable for treatment or prevention by inhibiting serine proteases (including thrombin and various kallikrein).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2014年9月17日提交的美国临时申请No.62/051,511和2014年9月17日提交的美国临时申请No.62/051,585的优先权，所述临时申请各自特此以全文引用的方式并入。
本文公开的专利技术一般涉及吡唑基取代的吡啶化合物，它们在治疗涉及丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的病症中的用途，和涉及所述化合物的此类病症的治疗方法。
技术介绍
丝氨酸蛋白酶是具有不同生物功能的一大家族的酶，它们的共性是活性位点丝氨酸残基的存在和关键功能。它们的重要功能是通过活性位点内的Ser、His、Asp三元组催化断裂肽键底物(Kraut,J.《生物化学年鉴(AnnualReviewofBiochemistry)》,1977,46,331-358)。本公开涉及表现出针对丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的生物活性、例如抑制作用的化合物，例如吡唑基取代的吡啶酮化合物。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的亚组，分为血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。血浆激肽释放酶(KLKB1)从激肽原释放激肽(缓激肽和胰激肽)，这是负责调节血压和激活炎症的肽。在凝血级联的接触激活途径中，血浆激肽释放酶有助于将因子XII转化为因子XIIa(Keel,M.；Trentz,O.《损伤(Injury)》,2005,36,691-709)。因子XIIa将因子XI转化为因子XIa，因子XIa又转而激活因子IX，因子IX与其辅因子因子VIIIa一起形成tenase复合物，其最终激活因子X成为因子Xa。在凝血级联的纤维蛋白溶解部分中，血浆激肽释放酶用于将血纤维蛋白溶酶原转化为血纤维蛋白溶酶。因此，已经提出血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗血栓形成和纤维蛋白溶解疾病和疾病状况(美国专利#7,625,944；Bird等,《血栓与止血学(ThrombosisandHemostasis)》,2012,107；DhavalKolte,MD.等,《心脏病学评论(CardiologyinReview)》,2015)。在啮齿动物模型中，已经显示在眼睛中激活血浆激肽释放酶增加了视网膜血管通透性；而激肽释放酶-激肽系统的抑制减少了由糖尿病和高血压诱发的视网膜渗漏。这些研究结果表明血浆激肽释放酶途径的眼内激活可以造成过度的视网膜血管通透性，其可导致糖尿病性黄斑水肿(DME)。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可以提供降低视网膜血管通透性的新的治疗机会(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(CurrDiabRep)》,2010,10,270)。高血糖和糖尿病个体在溶栓治疗期间具有升高的出血风险。在脑内出血(ICH)的啮齿动物模型中，已经显示KLKB1抑制或敲除降低了这种效应。尽管机制尚未完全理解，但该证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗脑出血(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(CurrDiabRep)》,2010,10,270)。血浆激肽释放酶和因子XIIa抑制剂已被证明在急性缺血性中风和创伤性脑损伤的动物模型中具有神经保护作用，从而减少水肿形成、炎症和血栓形成(Albert-WeiβenbergerC,SirénAL,KleinschnitzC.《神经生物学进展(ProgNeurobiol.)》,2013,101-102,65-82)。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗急性缺血性中风和创伤性脑损伤。血浆激肽释放酶也可以裂解胰高血糖素样肽1(GLP-1)和神经肽Y(NPY)，两者都是经验证的糖尿病药物靶标二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物。在GLP-1的情况下，通过KLKB1裂解降低了其效力以及血浆稳定性。在NPY的情况下，通过KLKB1裂解降低了其对Y2和Y5受体的亲和力。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于调节能量稳态和治疗糖尿病(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(CurrDiabRep)》,2010,10；Feener,E.P.等,《生物化学(Biol.Chem.)》,2013,394,319)。激肽释放酶-激肽系统参与血管内皮生长因子(VEGF)、内皮NO合酶和成纤维细胞生长因子2的调节，所有这些都参与血管生成(BaderM.2009,《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology)》,29:617)。组织激肽释放酶(KLK1)与血管生长有关(MiuraS.,2003,《高血压(Hypertension)》,41,1118)。已经提出了缓和血管发生的疗法用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)和年龄相关性黄斑变性(AMD)(Syed,B.A.；Evans,J.B.；Bielory,L.,2012,《自然评论：药物发现(NatureReviewsDrugDiscovery)》,11,827)。不希望受任何理论束缚，因此合理地得出结论，激肽释放酶抑制剂(包括KLK1抑制剂)可用于治疗糖尿病性视网膜病、DME和AMD。研究已经表明，炎症在AMD的起源和发展中起重要作用，并且治疗通常包括抗炎剂例如皮质类固醇(Telander,D.,2011,《眼科学研讨会(SeminarsinOphthalmology)》,26(3),192)。激肽释放酶-激肽系统与炎症之间的关联也已充分建立(Duchene,2011,"Kallikrein-Kininkystemininflammatorydiseases".《激肽(Kinins)》.DeGruyter.261)。不希望受任何理论束缚，可以合理地得出结论：激肽释放酶(例如KLK1和KLKB1)抑制剂的抗炎性质可用于治疗AMD。艾卡拉肽(Kalbitor)是一种60个氨基酸的重组蛋白，其充当血浆激肽释放酶的有效可逆抑制剂(SchneiderL等,《过敏症与临床免疫学杂志(JAllergyClinImmunol)》,2007,120,416)。艾卡拉肽已被FDA批准用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作。不希望受任何理论束缚，有理由相信血浆激肽释放酶抑制通常可以是对HAE的有用治疗，因此对于作为HAE疗法的血浆激肽释放酶抑制剂的开发存在强烈的兴趣。组织激肽释放酶(KLK，例如KLK1)被细分为多种类型，并且已经在癌症和炎症生物学中广泛研究。已经发现各种激肽释放酶KLK在多种癌症类型中上调或下调，所述癌症类型例如宫颈癌、睾丸癌和非小细胞肺腺癌(Caliendo等,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2012,55,6669)。此外，皮肤中各种KLK的过度表达导致如下认识：某些激肽释放酶抑制剂可用于某些皮肤病学病状，包括特应性皮炎、牛皮癣和罕见的皮肤病如Netherton综合征(Freitas等,《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)》,2012,22,6072-6075)。组织激肽释放酶、血浆激肽释放酶、其功能和在各种疾病中的潜在作用的详尽讨论可见于多种参考文献中，包括以下文献，其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中：Renné,T本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含被取代或未被取代的吡啶酮环连接到被取代或未被取代的吡唑环的化合物，其具有式(I)的结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 US 62/051,585;2014.09.17 US 62/051,5111.一种包含被取代或未被取代的吡啶酮环连接到被取代或未被取代的吡唑环的化合物，其具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药；其中L1是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-O-或-NR6-；L2和L4独立地是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-SO-或-SO2-；L3和L5独立地是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、或-O-；R1是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2和R4独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R3和R5独立地是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；并且R6是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；其条件是如果所述化合物具有根据如下式(IIa)的结构，则L3不是一键或R3不是氢：2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)或式(Va)的结构：3.根据权利要求2所述的化合物，其中L2是一键，并且R2是氢。4.根据权利要求2所述的式(IIIa)、式(IVa)或式(Va)中的任一者的化合物，其中L3是一键，并且R3是氢。5.根据权利要求2所述的化合物，其中L4是一键并且R4是氢。6.根据权利要求2所述的化合物，其中L5是一键，并且R5是氢。7.根据权利要求2所述的化合物，其中L2是-C(O)-，并且R2是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述芳基或杂芳基是苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、苯基-3-甲酸、苯基-3-甲酰胺、3-(羟基甲基)苯基、苯基-4-甲酸、苯基-4-甲酰胺、4-(羟基甲基)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基或1,3-噁唑-5-基。10.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是叔丁基、1,1-二甲基-2-羟基-乙基、1,1-二甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·肖特，D·B·奇塔，M·D·L·A·埃斯绨阿特马缇内斯，S·M·帕姆，
申请(专利权)人：维颂公司，
类型：发明
国别省市：美国,US