作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途制造技术

本发明专利技术尤其提供了可用于抑制激肽释放酶的多取代芳族化合物，所述化合物包括被取代的吡唑基或被取代的三唑基。另外提供了药物组合物。另外提供了用于治疗和预防某些疾病或病症的方法，所述疾病或病症顺从于通过抑制激肽释放酶进行治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2014/030853，国际申请日为2014年3月17日，进入中国国家阶段的申请号为201480015684.0，名称为“作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物”的专利技术专利申请的分案申请。专利技术背景本公开涉及对丝氨酸蛋白酶包括凝血酶和各种激肽释放酶展现生物活性例如抑制作用的化合物，例如多取代芳族化合物。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的子组，被分成血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。血浆激肽释放酶(KLKB1)从激肽原释放激肽(缓激肽和胰激肽)，激肽是负责调节血压和炎症激活的肽。在凝血级联的接触活化途径中，血浆激肽释放酶协助将因子XII转化成因子XIIa(Keel,M.；Trentz,O.Injury2005,36,691–709)。因子XIIa将FXI转化成FXIa，其进而活化FIX，FIX与其辅因子FVIIIa形成tenase复合物，其最终将FX活化成FXa。在凝血级联的纤维蛋白溶解部分，血浆激肽释放酶用于将血纤维蛋白溶酶原转化成血纤维蛋白溶酶。因此，已经提出了血浆激肽释放酶抑制剂可以用于治疗血栓性和纤维蛋白溶解性疾病和疾病病状(美国专利号7,625,944；Bird等人ThrombosisandHemostasis2012,107,1141)。在啮齿动物模型中，已经示出了眼睛中血浆激肽释放酶的活化增加视网膜血管渗透性；而抑制激肽释放酶-激肽系统减少由糖尿病和高血压诱发的视网膜渗漏。这些发现表明血浆激肽释放酶路径的眼内活化可以促进能够导致糖尿病性黄斑水肿(DME)的过度的视网膜血管渗透性。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可以提供新的治疗机会来降低视网膜血管渗透性(Feener,E.P.CurrDiabRep2010,10,270)。激肽释放酶-激肽系统涉及调节血管内皮生长因子(VEGF)、内皮NO合成酶和成纤维细胞生长因子2，它们都涉及血管生成(BaderM.2009,Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,29:617)。组织激肽释放酶(KLK1)已经与血管生长有关联(MiuraS.,2003,Hypertension,41,1118)。已经提出调节血管生成的疗法用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)和年龄相关性黄斑变性(AMD)(Syed,B.A.；Evans,J.B.；Bielory,L.,2012,NatureReviewsDrugDiscovery,11,827)。不进一步希望受任何理论约束，因此合理的结论是KLK1抑制剂可以用于治疗糖尿病性视网膜病变、DME和AMD。研究表明炎症在AMD的起源和发展中起着重要作用，且治疗经常包括抗炎药例如皮质类固醇(Telander,D.,2011,SeminarsinOphthalmology,26(3),192)。还完善地建立了激肽释放酶-激肽系统与炎症之间的联系(Duchene,2011,"Kallikrein-kininkystemininflammatorydiseases".Kinins.DeGruyter.261)。不进一步希望受任何理论约束，合理的结论是激肽释放酶(例如KLK1和KLKB1)抑制剂的抗炎性质可以用于治疗AMD。艾卡拉肽(Kalbitor)是充当血浆激肽释放酶的强效可逆抑制剂的60个氨基酸的重组蛋白(SchneiderL等人,JAllergyClinImmunol2007,120,416)。艾卡拉肽已经被FDA批准用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作。不进一步希望受任何理论约束，可以合理地认为血浆激肽释放酶抑制通常可以是HAE的有效疗法，且因此对于开发血浆激肽释放酶抑制剂作为HAE的疗法有强烈兴趣。组织激肽释放酶(KLK，例如KLK1)被再分成多种类型且已经在癌症和炎症生物学中被广泛研究。已经发现多种激肽释放酶KLK在多种癌症类型例如宫颈癌、睾丸癌和非小细胞肺腺癌中被上调或下调(Caliendo等人.J.Med.Chem.,2012,55,6669)。此外，皮肤中各种KLK的过度表达已经使得认识到某些激肽释放酶抑制剂可用于某些皮肤疾病，包括特应性皮肤炎、牛皮癣和罕见皮肤疾病例如内瑟顿综合征(Freitas等人.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2012,22,6072–6075)。关于组织激肽释放酶、血浆激肽释放酶、其在各种疾病中的功能和潜在作用的详尽讨论可以被发现在各种参考文献包括下列参考文献中，这些参考文献的全文以引用的方式并入本文中用于所有目的：Renné,T.、Gruber,A.ThrombHaemost2012,107,1012-3；Sotiropoulou,G.、Pampalakis,G.TrendsinPharmacologicalSciences2012,33,623-634；Pampalakis,G.、Sotiropoulou,G.第9章PharmacologicalTargetingofHumanTissueKallikrein-RelatedPeptidases.InProteinasesasDrugTargets,Dunn,B.编辑TheRoyalSocietyofChemistry:2012；第199-228页；Caliendo,G.、Santagada,V.、Perissutti,E.、Severino,B.、Fiorino,F.、Frecentese,F.、Juliano,L.JMedChem2012,55,6669-86。在哺乳动物系统中，血管损伤导致出血事件，其由凝血级联来处理。该级联包括外在和内在路径，涉及至少13个互连因子和各种辅因子和其它调节蛋白的活化。在血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子(TF)相互作用，且所生成的TF-fVIIa复合物引发一系列复杂的事件。因子fXa直接在TF-fVIIa复合物的‘下游’产生，且经由内在路径多倍扩增。FXa然后作为催化剂用于形成凝血酶(fIIa)，其进而是纤维蛋白溶解的直接前体。结果形成纤维蛋白溶解凝块，其使出血停止。聚合物凝块纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体导致溶解和系统返回至凝结前状态。级联是因子和辅因子的复杂平衡，且被严格调节。在疾病状态下，任何因子的非期望的向上或向下调节导致诸如出血或血栓形成的病状。从历史上来说，抗凝血剂已经被用在冒着罹患血栓性并发症诸如心绞痛、中风和心脏病发作的风险的患者中。华法林(Warfarin)已经享有作为排在首位的抗凝血治疗剂的主导地位。在1940年代开发的华法林是维生素K拮抗剂且抑制因子II、VII、IX和X等等。华法林为口服施用，但是其易用性被其它效应淡化：其具有非常长的半衰期(>2天)且具有严重的药物间相互作用。重要的是，因为维生素K是凝血级联内无处不在的辅因子，所以拮抗作用同时抑制许多凝血因子且因此可以导致显著的出血并发症。许多关注已经集中在肝素上，它是激活ATIII的天然生成的多糖，ATIII是凝血级联中的许多因子的内源性抑制剂。需要肠胃外施用肝素衍生型治疗剂以及密切监督口服有效的华法林的不便要求已本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(V)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药,或包含所述化合物的组合物在制备用于治疗或预防对激肽释放酶的抑制响应的相关疾病或病症的药物中的用途：

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/789,3581.具有式(V)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药,或包含所述化合物的组合物在制备用于治疗或预防对激肽释放酶的抑制响应的相关疾病或病症的药物中的用途：其中L1是被取代或未被取代的杂亚烷基或-NR7-；L2为不存在或是-C(O)-；L5为不存在或是被取代或未被取代的亚烷基；R1是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2和R5独立地为不存在、氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；且R7是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述疾病或病症是激肽释放酶相关病症。3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·舒特，S·M·法姆，D·C·威廉姆斯，D·B·基塔，
申请(专利权)人：维颂公司，
类型：发明
国别省市：美国,US