多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术特别提供了可用于抑制凝血酶的多取代芳族化合物，所述化合物包括取代的吡唑基或取代的三唑基。本发明专利技术还提供了药物组合物。本发明专利技术还提供了治疗或预防疾病或失调的方法，所述疾病或失调可通过抑制凝血酶进行治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2010年3月30日提交的美国临时申请第61/319,175号的权益，其全部内容通过引用纳入本文用于全部目的。技术背景本专利技术涉及化合物，例如多取代芳族化合物，其具有生物学活性，例如对凝血酶(活化的凝血因子II；EC3.4.21.5)的抑制作用。在哺乳动物系统中，血管损伤会导致出血事件，需要用凝血级联来处理。所述级联包括外在途径和内在途径，涉及至少13个互连因子和各种辅因子以及其它调节蛋白的激活。血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子(TF)相互作用，并且所得TF-fVIIa复合物启动一系列复杂的事件。fXa因子直接从TF-fVIIa复合物“下游”产生，并经由内在途径扩增歧管。FXa再作为催化剂用于形成凝血酶(fIIa)，其进而成为纤维蛋白溶解的直接前体。结果是纤维蛋白溶解血块，其终止出血。聚合的血块纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体，将导致溶解和系统回归到凝结前状态。级联是一个复杂的因子和辅因子之间的平衡，并且受到严格调节。在疾病状态，不希望的任何因子的上调或下调会导致诸如出血或血栓的病症。从历史上看，已将抗凝剂用于有患血栓并发症(例如心绞痛、中风和心脏病)风险的患者。华法林作为一线抗凝血治疗剂享有优势。在二十世纪四十年代开发出了维生素K拮抗剂，其抑制了因子II、VII、IX和X等。它是口服给药，但其易用性受到其它影响而减弱：它具有很长的半衰期(大于2天)，且存在严重的药物-药物相互作用。重要的是，由于维生素K是凝血级联中普遍存在的辅因子，拮抗将导致许多凝血因子的同时抑制，因此可导致显著的出血并发症。大量关注集中在肝素(天然产生的激活ATIII的多糖)上，是凝血级联中许多因子的内源性抑制剂。用于肝素衍生治疗的胃肠道外给药的需要和对可口服使用的华法林严密监督的不便要求驱动了人们发现和开发治疗窗口较宽的安全并有效的可口服使用的药物。事实上，在凝血级联中凝血酶的位置使其成为药物发现的流行目标。不希望受任何具体理论的限制，认为最终开发基于经典的D-Phe-Pro-Arg基序的直接凝血酶抑制剂(DTI)是有用的，D-Phe-Pro-Arg基序是模仿纤维蛋白原的序列，是凝血酶的天然底物。不希望受任何具体理论的限制，还认为DTI的使用有很好的先例，例如DTI与基于水蛭素的抗凝血剂的使用，因此人们对发现和开发新颖的DTI具有强烈的兴趣。对凝血酶及其在凝血过程中的作用的充分讨论可参见各种文献，包括以下文献，其全部通过参考文献结合于此并用于所有目的：Wieland,H.A.等人,2003,CurrOpinInvestigDrugs,4:264-71；Gross,P.L.和Weitz,J.I.,2008,ArteriosclerThrombVascBiol,28:380-6；Hirsh,J.等人,2005,Blood,105:453-63；Prezelj,A.等人,2007,CurrPharmDes,13:287-312。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供了一种具有式(Ia)结构的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。环A是取代或未取代的吡唑基，或取代或未取代的三唑基。L1、L2和L3独立地为化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-。L4为不存在、化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-。R1、R2和R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R4为不存在、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，条件是当L4不存在时，则R4为不存在。R5独立地为氢、或取代或未取代的烷基。我们发现，本文所述的化合物可用于抑制凝血酶。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。所述化合物是本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，或如本文任意表A、B或C中所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。在另一方面，本专利技术还提供了一种在对象中治疗疾病或失调的方法。所述方法包括将本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如本文表A、B或C的任一表中所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，或其药物组合物给予需要的对象，其用量能有效治疗疾病或失调。在另一方面，本专利技术还提供了一种在对象中预防疾病或失调的方法。所述方法包括将本文所述的式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)中任一种化合物，如本文表A、B或C的任一表中所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，或其药物组合物给予需要的对象，其用量能有效预防疾病或失调。附图简要说明无。专利技术详述定义本文所用的缩写具有化学和生物学领域的常规含义。本文所示的化学结构和通式是根据化学领域中已知的化学价态的标准规则来构建的。当取代基由其常规化学通式从左至右书写进行说明时，它们同样包括了从右至左书写所得的化学上相同的取代基，例如-CH2O-与-OCH2-等同。如本文所用，术语“连接”表示稳定的共价键，某些优选的连接点对于本领域普通技术人员是显而易见的。术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。此外，诸如“卤代烷基”的术语旨在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"卤代(C1-C4)烷基"包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语“烷基”指含有所标碳原子数目(即，C1-C10指1-10个碳)的直链(即，无支链的)或支链，或其组合，它们可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，并可包括二价和多价基团。饱和烃基的例子包括，但不限于，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体等。不饱和烷基是含有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级同系物和异构体。因此，术语“烷基”可指Cl-C16直链饱和脂族烃基、Cl-C16支链饱和脂族烃基、C3-C8环状饱和脂族烃基以及被具有特定数量的碳原子的C3-C8的环状饱和脂族烃基取代的Cl-C16直链或支链饱和脂族烃基。例如，该定义应当包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(Ia)结构的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药、或者包含所述化合物的药物组合物在制备用于在对象中治疗或预防对凝血酶抑制敏感的疾病或失调的药物中的用途：

【技术特征摘要】
2010.03.30 US 61/319,1751.一种具有通式(Ia)结构的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药、或者包含所述化合物的药物组合物在制备用于在对象中治疗或预防对凝血酶抑制敏感的疾病或失调的药物中的用途：其中环A是取代或未取代的吡唑基，或取代或未取代的三唑基；L1、L2和L3独立地是化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-；L4为不存在、化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR5-；R1、R2和R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的稠环芳基、或取代或未取代的杂芳基；R4为不存在、氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，条件是当L4不存在时，则R4为不存在；以及R5独立地为氢、或取代或未取代的烷基。2.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·舒特，S·M·法姆，D·C·威廉姆斯，S·达塔，
申请(专利权)人：维颂公司，
类型：发明
国别省市：美国,US