【技术实现步骤摘要】
作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2014/030853,国际申请日为2014年3月17日,进入中国国家阶段的申请号为201480015684.0,名称为“作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物”的专利技术专利申请的分案申请。专利技术背景本公开涉及对丝氨酸蛋白酶包括凝血酶和各种激肽释放酶展现生物活性例如抑制作用的化合物,例如多取代芳族化合物。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的子组,被分成血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。血浆激肽释放酶(KLKB1)从激肽原释放激肽(缓激肽和胰激肽),激肽是负责调节血压和炎症激活的肽。在凝血级联的接触活化途径中,血浆激肽释放酶协助将因子XII转化成因子XIIa(Keel,M.;Trentz,O.Injury2005,36,691–709)。因子XIIa将FXI转化成FXIa,其进而活化FIX,FIX与其辅因子FVIIIa形成tenase复合物,其最终将FX活化成FXa。在凝血级联的纤维蛋白溶解部分,血浆激肽释放酶用于将血纤维蛋白溶酶原转化成血纤维蛋白溶酶。因此,已经提出了血浆激肽释放酶抑制剂可以用于治疗血栓性和纤维蛋白溶解性疾病和疾病病状(美国专利号7,625,944;Bird等人ThrombosisandHemostasis2012,107,1141)。在啮齿动物模型中,已经示出了眼睛中血浆激肽释放酶的活化增加视网膜血管渗透性;而抑制激肽释放酶-激肽系统减少由糖尿病和高血压诱发的视网膜渗漏。这些发现表明血浆激肽释放酶路径的眼内活化可以促进能够导致糖尿病性黄斑水肿(DME)的 ...
【技术保护点】
1.下式(Ia)化合物或包含所述化合物的组合物在制备用于治疗或预防激肽释放酶相关疾病或病症的药物中的用途:
【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/789,3581.下式(Ia)化合物或包含所述化合物的组合物在制备用于治疗或预防激肽释放酶相关疾病或病症的药物中的用途:其中:环A是被取代或未被取代的吡唑基,或被取代或未被取代的三唑基;L1、L2和L4独立地为不存在、单键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或–NR7-;L3是单键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或–NR7-;R1、R2和R4独立地为不存在、氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基,条件为:当L1不存在时,R1不存在,当L2不存在时,R2不存在,且当L4不存在时,R4不存在;R3是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基,条件为:当L2不存在时,R2不存在,当L3不存在时,R3不存在,且当L4不存在时,R4不存在;且R7是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的用途,其中L4和R4不存在。3.根据权利要求2所述的用途,其中所述化合物具有式(IIa)的结构:4.根据权利要求3所述的用途,其中L3是单键,且R3是被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。5.根据权利要求4所述的用途,其中所述杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。6.根据权利要求4所述的用途,其中R3是被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的吗啉基、被取代或未被取代的氧杂环己基、被取代或未被取代的氧杂环丁基、被取代或未被取代的萘基或被取代或未被取代的苯并二氧杂环己烯基。7.根据权利要求3所述的用途,其中L3是单键或被取代或未被取代的亚烷基,且R3是被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。8.根据权利要求3所述的用途,其中L3是-C(O)O-,且R3是被取代或未被取代的烷基。9.根据权利要求3所述的用途,其中L3是-C(O)NR5-,R5是氢或烷基,且R3是被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的芳基。10.根据权利要求3至9中任一权利要求所述的用途,其中L1是-S-、-NR4-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的杂亚烷基,且R1是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。11.根据权利要求10所述的用途,其中所述杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。12.根据权利要求11所述的用途,其中R1是被氯取代的噻吩基。13.根据权利要求10所述的用途,其中R1是被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的吗啉基、被取代或未被取代的氧杂环己基、被取代或未被取代的氧杂环丁基、被取代或未被取代的萘基或被取代或未被取代的苯并二氧杂环己烯基。14.根据权利要求10所述的用途,其中L2和R2不存在。15.根据权利要求10所述的用途,其中L3和R3不存在。16.根据权利要求10所述的用途,其中L2是被取代或未被取代的亚烷基或-C(O)-,且R2是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。17.根据权利要求16所述的用途,其中所述杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。18.根据权利要求16所述的用途,其中R2是被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的吗啉基、被取代或...
【专利技术属性】
技术研发人员:K·M·舒特,S·M·法姆,D·C·威廉姆斯,D·B·基塔,
申请(专利权)人:维颂公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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