作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑制造技术

本发明专利技术提供了作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑。本发明专利技术尤其提供了可用于抑制凝血酶的多取代芳族化合物，所述化合物包括被取代的吡唑基。另外提供了药物组合物。另外提供了治疗和预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症顺从于通过抑制凝血酶进行治疗或预防。

Halopyrazole as thrombin inhibitor

The invention provides halopyrazole as thrombin inhibitor. In particular, the invention provides a polysubstituted aromatic compound which can be used to inhibit thrombin, and the compound comprises substituted pyrazolyl groups. A pharmaceutical composition is also provided. A method for treating and preventing a disease or disorder that is subject to treatment or prevention by inhibiting thrombin is also provided.

【技术实现步骤摘要】
作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑专利技术背景本公开涉及对凝血酶(活化凝血因子II；EC3.4.21.5)展现生物活性例如抑制作用的化合物，例如多取代芳族化合物。在哺乳动物系统中，血管损伤导致出血事件，其由凝血级联来处理。该级联包括外在和内在路径，涉及至少13个互连因子和各种辅因子和其它调节蛋白的活化。在血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子(TF)相互作用，且所生成的TF-fVIIa复合物引发一系列复杂的事件。因子fXa直接在TF-fVIIa复合物的‘下游’产生，且经由内在路径多倍扩增。FXa然后作为催化剂用于形成凝血酶(fIIa)，其进而是纤维蛋白溶解的直接前体。结果形成纤维蛋白溶解凝块，其使出血停止。聚合物凝块纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体导致溶解和系统返回至凝结前状态。级联是因子和辅因子的复杂平衡，且被严格调节。在疾病状态下，任何因子的非期望的向上或向下调节导致诸如出血或血栓形成的病状。从历史上来说，抗凝血剂已经被用在冒着罹患血栓性并发症诸如心绞痛、中风和心脏病发作的风险的患者中。华法林(Warfarin)已经享有作为排在首位的抗凝血治疗剂的主导地位。在1940年代开发的华法林是维生素K拮抗剂且抑制因子II、VII、IX和X等等。华法林为口服施用，但是其易用性被其它效应淡化：其具有非常长的半衰期(>2天)且具有严重的药物间相互作用。重要的是，因为维生素K是凝血级联内无处不在的辅因子，所以拮抗作用同时抑制许多凝血因子且因此可以导致显著的出血并发症。许多关注已经集中在肝素上，它是激活ATIII的天然生成的多糖，ATIII是凝血级联中的许多因子的内源性抑制剂。需要肠胃外施用肝素衍生型治疗剂以及密切监督口服有效的华法林的不便要求已经推动了发现和开发就安全性和效力来说具有宽治疗窗口的口服有效的药物。实际上，凝血酶在凝血级联中的位置已经使其成为用于药物发现的受欢迎目标。不希望受任何理论的约束，据信直接凝血酶抑制剂(DTI)的最终开发是有效地基于经典的D-Phe-Pro-Arg基序，一种模拟纤维蛋白原(凝血酶的天然底物)的序列。不进一步希望受任何理论的约束，据信DTI的使用有极为良好的先例例如基于水蛭素的抗凝血剂，且因此对于发现和开发新型DTI有强烈的兴趣。凝血酶和其在凝血过程中的作用的详尽讨论可以被发现在各种参考文献包括下列参考文献中，这些参考文献的全文以引用的方式并入本文中用于所有目的：Wieland,H.A.等人,2003,CurrOpinInvestigDrugs,4:264-71；Gross,P.L.和Weitz,J.I.,2008,ArteriosclerThrombVascBiol,28:380-6；Hirsh,J.等人,2005,Blood,105:453-63；Prezelj,A.等人,2007,CurrPharmDes,13:287-312。专利技术概要本专利技术的实施方案包括具有式(Ia)结构的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药；其中环A可以是被取代或未被取代的吡唑基；L1和L3可以独立地为单键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-、或-NR4-；L2可以为不存在、单键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-、或-NR4-；R1和R3可以独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2可以为不存在、氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基，条件为：当L2可以不存在时，R2可以不存在；R4可以是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基，以及被取代或未被取代的稠环芳基或被取代或未被取代的杂芳基；且Y可以是卤素。在该方法的一些实施方案中，L2和R2可以不存在。在一些实施方案中，该化合物可以具有式(IIa)或式(IIb)的结构：在一些实施方案中，当该化合物可以具有式(IIa)的结构时，L3可以是单键或被取代或未被取代的亚烷基，且R3可以是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂环烷基、或被取代或未被取代的杂芳基，且Y可以是氟。在一些实施方案中，当该化合物可以具有式(IIa)的结构时，L3可以是-C(O)O-，R3可以是被取代或未被取代的烷基，且Y可以是氟。在一些实施方案中，当该化合物可以具有式(IIa)的结构时，L3可以是-C(O)NR5-，R5可以是氢或烷基，且R3可以是被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的芳基，且Y可以是氟。在一些实施方案中，R3可以是被取代或未被取代的苯基。在一些实施方案中，杂芳基可以是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方案中，R3可以是被氯取代的噻吩基。在一些实施方案中，杂环烷基可以是吗啉基、氧杂环己基或氧杂环丁基。在一些实施方案中，稠环芳基可以是苯并二氧杂环己烯基或萘基。在一些实施方案中，L1可以是单键、-S-、-NR4-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的杂亚烷基，且R1可以是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，杂芳基可以是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方案中，R1可以是被氯取代的噻吩基。在一些实施方案中，杂环烷基可以是吗啉基、氧杂环己基或氧杂环丁基。在一些实施方案中，稠环芳基可以是苯并二氧杂环己烯基或萘基。在一些实施方案中，R1可以是被取代或未被取代的苯基。在一些实施方案中，L2可以是单键且R2可以是氢。在一些实施方案中，L2可以是被取代或未被取代的亚烷基或-C(O)-，且R2可以是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基可以是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方案中，R2可以是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基可以是吗啉基、氧杂环己基或氧杂环丁基。在一些实施方案中，稠环芳基可以是苯并二氧杂环己烯基或萘基。在一些实施方案中，R2可以是被取代或未被取代的苯基。在一些实施方案中，当该化合物可以具有式(IIb本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(Ia)的结构的化合物：

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/789,358;2013.11.04 US 61/899,5881.一种具有式(Ia)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药；其中环A是被取代或未被取代的吡唑基；L1和L3独立地为单键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或–NR4-；L2为不存在、单键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的杂亚烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或–NR4-；R1和R3独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2为不存在、氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基，条件为：当L2不存在时，R2不存在；R4是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·肖特，S·M·法姆，D·C·威廉姆斯，
申请(专利权)人：维颂公司，
类型：发明
国别省市：美国,US