3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为FGFR抑制剂制造技术

本发明专利技术提供通式(I)的3‑氨基‑5‑炔基吡唑类化合物，它们可用于治疗细胞增殖障碍。本发明专利技术的新化合物是有广谱、强烈活性的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)抑制剂。

3-Amino-5-alkynylpyrazole compounds as inhibitors of fibroblast growth factor R

The present invention provides 3 amino 5 alkynyl pyrazole compounds of general formula (I), which can be used to treat cell proliferation disorders. The novel compound of the invention is a broad-spectrum and strongly active fibroblast growth factor receptors (fibroblast growth factor receptors, FGFRs) inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为FGFR抑制剂
本专利技术提供一种3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)抑制剂，其对FGFR具有广谱、强烈的抑制活性。本专利技术的化合物有效用于治疗癌症。
技术介绍
癌症是全球致死第二主要疾病，世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》称全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。据全球调查数据表明：2018年，全球癌症发病人数1810万，因癌症死亡人数960万，预计到2050年将分别达到2383万和1600万。截至2018年全球最常见的是肺癌(176万人死亡)，结肠直肠癌(86万人死亡)，胃癌(78万人死亡)，肝癌(78万人死亡)和乳腺癌(62万人死亡)。其中，中国癌症死亡人数占全球癌症死亡人数的27％，随着我国人口老龄化的加速，以及生活方式发生变化，侵袭性癌症死亡人数也将逐年递增。成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)属于受体型酪氨酸蛋白激酶(ReceptoryrosineKinases，RPTKs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体亚型。其在组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调控的许多生理过程的调控中发挥重要作用(Ornitz,DM.；ItohN.WileyInterdiscipRevDevBiol.2015,4,215–266)。与其他的RPTKs相同，FGFRs的结构也由三个区域组成：细胞外结合区域(由三个胞外免疫球蛋白IgI，IgII和IgIII组成)、疏水性单跨膜区域和细胞内酪氨酸激酶区域(包括两个酪氨酸激酶亚结构域(TKI和TKII)(Ullrich,A.；Schlessinger,J.Cell1990,61,203.；Johnson,DanielE.；Williams,LewisT.Adv.CancerRes.,1992,60,1)。正常组织细胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下与FGFR形成复合体，导致FGFR二聚化及FGFR构象改变。随后，经胞内酪氨酸激酶区域自磷酸化而活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，并激活下游信号通路：PI3K-AKT(主要与细胞的运动性和存活相关)、RAS-RAF-MAPK(主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关)和PLCγ(磷酸脂酶C)和STAT(Beenken,A.；Mohammadi,M.NatRevDrugDiscov.2009,8,235-253.)，以调控细胞增殖、分化和转移。由于FGFR广泛参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程，并在组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调控的许多生理过程的调控中发挥重要作用。FGFR信号通路异常已经成为人类疾病中重要诱因。与肺肿瘤相关的疾病如：如骨骼疾病(颅缝早闭综合征、Kallman综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良)、性腺发育不全(Bagheri-Fam,S.；ONO,M,etal.HumanMolecularGenetics,2015,24,6699-6710.)、儿童Blaschko线色素减退斑(Kirtsid,D.；Lorente,A.I.；HappleR,etal.BritishJournalofDermatology,2015,172,1125-1127.)、关节炎(Bono,F.；DeSmet,F.；Herbert,C,etal.CancerCell,2013,23,477-488.)；在与肿瘤相关的疾病中，FGFR信号通路异常(包括FGFR的过度表达、扩增、融合、突变或FGF的过度表达等)通过促进肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭转移、促进上皮间质转化等过程参与到肿瘤的发生、发展以及抗癌治疗中的耐药产生及不良预后中。因此，FGFR被公认为多种肿瘤(例如膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌，多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤等，特别是一些无靶药的上皮性的肿瘤如肺鳞癌、胆管癌、胰腺癌等)的潜在重要治疗靶点(Goetz,R.；Mohammadi,M.NatRevMolCellBiol,2013,14,166-180；Helsten,T.；Elkin,S.；Arthur,E.；Tomson,B.N.；Carter,J.；Kurzrock,R.TheFGFRlandscapeincancer:analysisof4,853tumorsbynext-generationsequencing.Clin.CancerRes.2016,22,259-267)。通过阻断FGF/FGFR信号传导的方法用以治疗癌症，尤其是恶性实体瘤被寄予厚望。FGFR小分子抑制剂的研发也逐步受到越来越多的关注。FGFR抑制剂按作用靶点大体可以分为四类：多靶点激酶抑制剂(Multi-targetedKinaseInhibitors,TKIs)、泛-FGFR抑制剂(Pan-FGFRInhibitors)、选择性FGFR抑制剂(包括针对FGFR1-3的抑制剂和选择性FGFR4抑制剂)。由于FGFR激酶结构域与VEGFR、PDGFR等相似性高，许多之前针对VEGFR、PDGFR的小分子TKIs也多具有FGFR活性，如多韦替尼(TKI-258)，lucitanib(E-3810)，尼达尼布(BIBF-1120)、帕纳替尼(AP-24534)、HMPL-012和ARQ-087等。虽然在早期临床试验中表现尚佳，但由于剂量限制性副作用，这些多靶点TKI是否能达到有效浓度以抑制临床试验中的FGFRs尚不确定(特别是由于VEGFR2抑制而发生的高血压)(Dieci,M.V.；Arnedos,M.；Andre,F.；Soria,J.C.CancerDiscovery2013,3,264-279.)；基于这些考虑，人们越来越关注开发选择性FGFRTKI，一些泛-FGFR抑制剂首先得以开发：如PRN1371、PD173074、FIIN-2、FIIN-3、FIIN-4、TAS-120、BAY1163877、ASP5878和LY2874455等；随后，一些选择性针对FGFR1-3的抑制剂：如AZD-4547、BGJ398、Debio-1347、INCB054828等得以开发；有效剂量的FGFR抑制剂最普遍和严重的靶向FGFR毒性为高磷血症和组织钙化，其原因在于FGF23结合FGFR1在调控骨骼和肾脏的磷、钙平衡中起重要作用。而FGFR1-3在激酶区域空间结构上高度相似，却与FGFR4有较多不同。近期，利用FGFR4的ATP结合位点中铰链区552位保守性差的半胱氨酸(Cys552)作为潜在位点(FGFR1/2/3对应的为酪氨酸(Tyr552))开发的FGFR4选择性抑制剂：如H3B-6527、BLU9931、BLU-554、FGF401等在肝细胞癌的临床试验中表现出了优异的治疗效果，并有效的避免了靶向FGFR毒副作用。
技术实现思路
本专利技术提供了3-氨基-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，以及它们的混合物：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，以及它们的混合物：其中：A选自CR4’或者N；X、Y分别独立地选自H或卤素；Z不存在或者为羰基R1独立地选自氢、C1-6烷基；R2、R3独立地选自H卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或R4选自H、卤素、-CN、-NO2、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(O)NRbRc、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-O-C1-6亚烷基-R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基、-L’-C3-7环烷基、-L’-3-11元杂环基、-L’-C6-10芳基或-L’-5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R5基团取代；R4’独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORa；优选地，R6’独立地选自H、C1-6烷基或-ORa；R5选自H、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-ORa、-L-C3-7环烷基、-L-3-7元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5-10元杂芳基；或者同一个碳原子上的两个R5一起形成氧代或硫代；其中：R5任选地被1、2或3个R”基团取代，其中R”独立地选自H、-OH、卤素、-NO2、羰基、-L-CN、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6亚烷基-ORa、-L-C(O)-C1-6亚烷基-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3-7元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3-7元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：-L-CN、-NO2、羰基、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-RbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6亚烷基-ORa、-L-C(O)-C1-6亚烷基-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRc；Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基、-L-C3-7环烷基、-L-3-7元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5-10元杂芳基；Ra、Rb和Rc任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-L-C3-7环烷基、-L-3-7元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5-10元杂芳基；L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基-；L’选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基-；m代表0、1或2。2.通式(II-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，以及它们的混合物：X、Y分别独立地选自H、F或Cl；R1独立地选自H或Me；R2、R3独立地选自H、-ORa、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或R4选自任选地被1、2或3个R5基团取代的3-11元杂环基；优选地，R4选自任选地被1、2或3个R5基团取代的以下基团：R4’独立地选自H、-ORa、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；R5独立地选自H、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-C0-6亚烷基-ORa；Ra、Rb或Rc选自H或C1-6烷基；优选地，X、Y分别独立地选自H、F或Cl；R1独立地选自H或Me；R2、R3独立地选自H或R4选自：R4’独...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，程航，程传栩，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51