制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法技术

本发明专利技术涉及制备A型3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺的方法。本文还公开了可通过本文所述的方法获得的A型的3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺或其药物组合物。

Preparation of polymorphs of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl) -pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide

The present invention relates to a method for preparing type A 3 [5 amino (3 cyanobenzoyl)pyrazole 1 N cyclopropyl 4 methylbenzamide. This article also discloses 3 [5 amino 4 (3 cyanobenzoyl)pyrazole 1 N cyclopropyl 4 methylbenzamide of type A or its pharmaceutical compositions which can be obtained by the method described herein.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法领域本文公开了选择性制备化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特定晶体多晶型物的方法。相关技术描述固体以无定形形式或结晶形式存在。在结晶形式的情况下，分子位于三维晶格格位。固体从溶液中结晶是本领域已知的，例如通过将所需的化合物在适量的溶剂或溶剂混合物中混合，加热以实现溶解，并冷却以沉淀产物。当化合物从溶液或浆液中重结晶时，它可以以不同的空间晶格排列结晶，这种性质被称为“多晶型现象”，其中不同的晶形被单独称为“多晶型物”。给定物质的不同多晶型也可以在一种或多种物理性质方面彼此不同，例如溶解度、真密度、晶体形状、压实行为、流动性质和/或固态稳定性。在以具有不同的热力学稳定性的两种(或更多种)多晶型存在的化学物质的情况下，较不稳定的形式通常在给定的温度下在足够的时间段后转化为热力学更稳定的形式。当这种转变不快时，热力学不稳定的形式被称为“亚稳态”形式。通常，稳定的形式表现出不同多晶型的最高的熔点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。然而，亚稳态形式在正常的储存条件下可以表现出足够的化学和物理稳定性，以允许其以商业形式使用。此外，亚稳态形式虽然不如热力学最稳定的多晶型稳定，但是可以比更稳定的形式表现出更期望的性质，例如更好的配制能力，改善的在水中的分散性等。已经发现化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺以大量的多晶型存在。从制备药学上可接受的组合物的观点来看，这些形式中的许多形式是不期望的。这是由于各种原因，包括缺乏稳定性、高吸湿性、低水溶性和操作困难。专利技术概述本公开的结晶方法允许选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶。具体地，本专利技术涉及制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特定多晶型(下文指定为A型)的方法。从各种溶剂中重结晶3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，得到不同多晶型的混合物，包括溶剂化物、水合物、无水物等。如果在重结晶过程中获得的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型不能转化为A型，则必须进行处理，这导致收益损失和生产过程效率低。A型在药物制剂和处理方面具有特别的优势。A型在不吸湿性方面是特别有利的，并且本专利技术的方法产生了易于处理的自由流动的粉末和制备包含3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的药物制剂的方法。迄今为止，没有简单的方法来控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶。因此，本领域迫切需求选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶的有效方法。已经发现本文公开的实施方案满足了迄今为止未满足的需要，因为它们提供了选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶的方法。特别地，本申请要求保护的方法允许改进对颗粒性质如颗粒大小的控制，能够提高特定多晶型物的收率并减少残留溶剂的污染。在第一方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种溶剂含有少于约5wt％的水；(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；(c)分离所述晶体。在第二方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；(c)分离所述晶体；其中所有工艺步骤的温度不超过100℃。在第三方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，所述一种或多种溶剂含有少于约5wt％的水；(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；(c)分离所述晶体；其中所有工艺步骤的温度不超过100℃。在制备过程中，当3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在非水溶液中重结晶时，以可接受的收率产生A型。在大于约5％的水存在下，相对于经重结晶的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量，以不可接受的量形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的水合物，其具有与A型不同的多晶型，从而构成杂质。在制备过程中，当3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在不超过100℃的温度下重结晶时，以可接受的收率产生A型。如果超过该温度，则以不可接受的量形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的不同多晶型(称为B型)，从而构成杂质。附图的简要说明通过参考附图可以更清楚地理解本文描述的实施方案的某些方面，附图旨在示例性说明而不是限制本专利技术，并且其中：图1是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于所述3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺原料，一种或多种所述溶剂含有少于约5wt％的水；(a')任选地向所述溶液加入3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；(c)分离所述晶体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 GB 1612240.01.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种所述溶剂含有少于约5wt％的水；(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；(c)分离所述晶体。2.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；(c)分离所述晶体；其中所有工艺步骤的温度不超过100℃。3.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种所述溶剂含有少于约5wt％的水；(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥萨玛·苏莱曼，露西娅·罗梅罗·佩雷斯，科尼利厄斯·史蒂芬·哈拉赫，斯图尔特·琼斯，
申请(专利权)人：梅里奥生物制药一有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB