布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂具有以下通式(I)：

Bruton tyrosine kinase inhibitor

Bruton tyrosine kinase inhibitors have the following general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂本申请要求于2016年1月21日提交的美国申请No.62/281,252的优先权，其全文以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，包括制备这些抑制剂的方法，以及含有这样的抑制剂的药物组合物。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(BtK)在B细胞内的信号转导过程中起重要作用，也是B细胞生存、分化、增生和活化的一个影响因素。目前，有B细胞或肥大细胞参与的疾病的治疗方法是需要的。BtK也参与了肥大细胞活化和血小板的生理功能。因此，针对B细胞或肥大细胞参与的疾病如：过敏类疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、血栓栓塞性疾病和癌症的治疗中，BtK抑制剂是有效的。
技术实现思路
本文所述的Btk抑制剂具有以下通式(I)：在结构式(I)中，A是N或CR1；B，C和D各自为N或C-H，其条件是只有A，B，C和D中的一个或两个可以是N；R1是氢，氨基，OH,CN，-NHOH或CONH2；R2是-X-E符合下列条件之一：(1)X是O、OCRaRb、S(O)、S(O)2、CRaRb、CRaRbO、NRc(C＝O)、C＝ONRc或一个化学键；E为氢、芳基或具有一至三个R5取代基的杂芳基，或一个3-7元饱和或部分不饱和碳环，或一个8-10元饱和、部分不饱和或芳香双环，或一个具有1-4个任意选定的氮、氧或硫原子的5-6元单杂芳环，或一个具有1-3个任意选定的氮、氧或硫原子的4-7元饱和或不饱杂环，或一个具有1-5个任意选定的氮、氧或硫原子的7-10元环饱和或不饱双环，或一个具有1-5个任意选定的氮、氧或硫原子的8-10元芳香杂双环；或(2)-X-E为氢、卤原子、-ORa、-O(CH2)1-4Ra、-CN或-NO2；R4和R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、OCF3、OCF2H、C1-6烷基且可含有一至五个独立的氟取代基、C3-6环烷基且可含有一至五个独立的氟取代基、C1-4烷氧基且可含有一至五个独立的氟取代基、C1-4烷硫基且可含有一至五个独立的氟取代基、C1-4烷基磺酰基且可含有一至五个独立的氟取代基、羧基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基羰基；Ra和Rb为各自独立的氢、氟或C1-3烷基且可含有一至五个独立的氟取代基；Rc为氢或C1-3烷基且可含有一至五个独立的氟取代基；R3可为一具有双键的基团；进一步描述，可以是上述结构的异构体或互变异构体、药学上可接受的制剂混合物或药学上可接受的前体药物。一方面，在式(I)中，E是芳基，异芳基，羧基，杂环基，任何一个基团可含有一至三个R5取代基。在另一方面，在式(I)中，R3选自以下基团：Y是C(＝O)，C(＝O)，NHC(＝O)，S(＝O)2或NHS(＝O)2；R6，R7和R8是各自独立的氢，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-8烷基氨基烷基，或C1-4烷基苯基；或R7和R8一起形成键。在另一方面，在式(I)中，R3选自以下结构：Y是C(＝O)，OC(＝O)，NHC(＝O)，S＝O，S(＝O)2或NHS(＝O)2；R6，R7，R8是各自独立的氢，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-6烷氧烷基，C1-8烷基氨基烷基，或C1-4烷基苯基，或R7和R8一起形成键。另一方面，在式(I)中，R3选自以下结构：另一方面，在式(I)中，A为CR1，B，C，D中有一个为N。另一方面，在式(I)中，A是CR1，B为N，C和D是C-H。另一方面，本文所述的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述的式(I)化合物的治疗有效量和药学上可接受的赋形剂。另一方面，本文所述的是一种用于治疗自身免疫性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用含有治疗有效量的所述的式(I)化合物的组合物。另一方面，本文中描述的Btk抑制剂选自下面的化合物：(R)-1-(3-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(萘-1-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(间甲苯基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(3-((3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氟-2-甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氟-2-甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；N-(3-(3-(4-苯氧基苯基)-1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下结构式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.21 US 62/281,2521.一种具有以下结构式(I)的化合物：其中：A是N或CR1；B，C和D各自为N或C-H，其条件是只有一个或两个的A，B，C和D可以是N；R1是氢，氨基，OH,CN，-NHOH或CONH2；R2是-X-E是下列条件之一：(1)X是O，OCRaRb，S(O)，S(O)2，CRaRb，NRc(C＝O)，C＝ONRc或键和E为氢，芳基或具有一至三个R5取代基取代的杂芳基；或一个3-7元饱和或部分不饱和碳环，8-10元双环饱和，部分不饱和或芳基环，具有1-4个任意选定氮，氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基环，一个4-7元饱和或不饱和且具有1-3个任意选定氮，氧或硫杂原子的部分杂环，7-10元双环饱和或不饱的具有1-5个任意选定氮，氧或硫的杂原子的杂环，或具有1-5个任意选定氮，氧或硫的杂原子的8-10元双环杂环；或(2)-X-E为氢，卤素，-ORa，-O(CH2)1-4Ra，-CN，-NO2；R4和R5各自独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，OCF3，OCF2H，C1-6烷基，此烷基可含有一至五个独立的氟取代基，C3-6环烷基，此环烷基可含有一至五个独立的氟取代基，C1-4烷氧基，此烷氧基可含有一至五个独立的氟取代基，C1-4烷硫基，可含有一至五个独立的氟取代基，C1-4烷基磺酰基，可含有一至五个独立的氟和羧基取代基，C1-4烷氧基羰基，和C1-4烷基羰基；Ra和Rb各自独立地为氢，氟，或C1-3烷基，可含有一至五个独立的氟取代基；Rc为氢或C1-3烷基，可含有一至五个独立的氟取代基；R3可为一具有双键的基团；其异构体或其互变异构体，其药学上可接受的溶剂化物，或其药学上可接受的前体药物。2.如权利要求1所述的化合物，在式(I)中，E是芳基，异芳基，羧基，杂环基，任何一个基团可含有一至三个R5取代基取代。3.如权利要求1所述的化合物，在式(I)中，其中R3选自以下基团：Y是C(＝O)，OC(＝O)，NHC(＝O)，S(＝O)2，或NHS(＝O)2；R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-8烷基氨基烷基，或C1-4烷基苯基；或R7和R8一起形成键。4.如权利要求3所述的化合物，在式(I)中，R3选自以下组中的化合物：Y是C(O)；OC(＝O)，NHC(＝O)，S＝O，S(＝O)2，或NHS(＝O)2；R6，R7，R8各自独立地是氢，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-8烷基氨基烷基，或C1-4烷基苯基；并且R7和R8一起形成键。5.如权利要求3所述的化合物，在式(I)中，R3选自以下组中的化合物：6.如权利要求1所述的化合物，其中A为CR1，B，C，D中有一个为N。7.如权利要求1的所述的化合物，其中A是CR1，B为N，C和D是C-H。8.如权利要求1所述的化合物，选自下面的化合物：(R)-1-(3-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)1-丙基-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(萘-1-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(间甲苯基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(3-((3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氟-2-甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(3-氟-2-甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；N-(3-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；(R)-1-(3-(3-(4-(3-异丙氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)，但-2-炔-1-酮；1-(6-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(7-氯-3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈；(R)-1-(3-(3-(4-(环己基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1--酮；1-(6-(3-(4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(4-((3-氯苯基)硫基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(4-(间甲苯基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-氟苯氧基)苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-氟苯氧基)苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(4-(2-氯-3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氯苯氧基)苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氯苯氧基)苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氯苯氧基)苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(3-(4-(2,3-二氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙丙-2-烯-1-酮；(R)-4-(1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺；(R)-4-(1-(1-丙烯酰基-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺；(R)-1-(3-(3-(3'-甲基[1,1'-联苯]-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶丙-2-烯-1-酮：(R)-1-(3-(3-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(3'-甲基[1,1'-联苯]-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；N-{4-[1-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基--(4-(1-(1-丙烯酰基-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；(R)-1-(3-(5-乙酰基-3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-丙烯酰-3-(4-(2-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-(4-(2-氟-3-甲基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖希斌，李佳，吕志俭，周宇波，高安慧，
申请(专利权)人：淄博百极常生制药有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37