本发明专利技术涉及药物化学技术领域，具体涉及塞来昔布衍生物OSU‑03012在制备抗结核菌药物中的应用，以及塞来昔布衍生物OSU‑03012在制备用于治疗肺结核的药物中的应用，还涉及一种抗结核菌药物组合物。所述塞来昔布衍生物OSU‑03012具备抗结核菌和抗耐药性结核菌的活性，因此其可作为治疗结核菌感染性疾病(例如肺结核)的先导化合物，当然，所述塞来昔布衍生物OSU‑03012本身亦可用于制备治疗结核病的药物，从而具有良好的临床应用前景。
Application of celecoxib derivative OSU-03012 in the preparation of anti tubercle bacilli drugs
The invention relates to the technical field of medicinal chemistry, in particular to the application of celecoxib derivative OSU 03012 in the preparation of anti-tuberculosis drugs, as well as the application of celecoxib derivative OSU 03012 in the preparation of drugs for the treatment of tuberculosis, and also relates to an anti-tuberculosis drug composition. The celecoxib derivative OSU 03012 has the activity of anti-tuberculosis and anti-drug resistant tuberculosis bacteria, so it can be used as a leading compound for the treatment of tuberculosis infectious diseases (e.g. tuberculosis). Of course, the celecoxib derivative OSU 03012 itself can also be used to prepare drugs for the treatment of tuberculosis, thereby having good properties. The prospect of clinical application.
【技术实现步骤摘要】
塞来昔布衍生物OSU-03012在制备抗结核菌药物中的应用
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及塞来昔布衍生物OSU-03012在制备抗结核菌药物中的应用，以及塞来昔布衍生物OSU-03012在制备用于治疗肺结核的药物中的应用，还涉及一种抗结核菌药物组合物。
技术介绍
结核分枝杆菌(M.tuberculosis)简称为结核杆菌(tuberclebacilli)或结核菌。早在1882年，德国细菌学家柯赫(RobertKoch，1843-1910)就已证明结核分枝杆菌是结核病的病原菌。本菌可侵犯全身各组织器官，但以肺部感染最多见。结核菌不产生内、外毒素，其致病性可能与细菌在组织细胞内大量繁殖引起的炎症，菌体成分和代谢物质的毒性以及机体对菌体成分产生的免疫损伤有关。结核菌可通过呼吸道、消化道或皮肤损伤侵入易感机体，引起多种组织器官的结核病，其中以通过呼吸道引起肺结核为最多。因肠道中有大量正常菌群寄居，结核菌必须通过竞争才能生存并和易感细胞粘附；而肺泡中无正常菌群，结核菌可通过飞沫微滴或含菌尘埃吸入，因此肺结核较为多见。20世纪80年代后，由于艾滋病和结核分枝杆菌耐药菌株的出现、免疫抑制剂的应用、吸毒、贫困及人口流动等因素，全球范围内结核病的疫情骤然恶化。据WHO统计，全世界约每3个人中就有1个人感染了结核分枝杆菌，在某些发展中国家成人中结核分枝杆菌携带率高达80％，其中约5％～10％携带者可发展为活动性结核病。21世纪以来，全球每年约出现8百万结核新病例，并导致约3百万人死亡；据报道，中国每年死于结核病的人约25万之多，因此，结核病显然是威胁人类健康的全球性卫生问题。塞来昔布衍生物OSU-03012也被称作AR-12，其通常被视作一种有效的重组PDK-1抑制剂。近年来的研究表明，OSU-03012还能有效地抑制狂犬病病毒、基孔肯雅病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼吸道合胞病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒(Lassavirus)、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒和肠道病毒71型的复制能力。在最新的的一项研究中(JournalofCellPhysiology，2016年10月)，来自美国、澳大利亚、阿根廷和西班牙的研究人员详细地描述了OSU-03012的抗病毒能力，再次证实了OSU-03012可有效抵抗一系列病毒，包括多种耐药性HIV毒株、埃博拉病毒、流感病毒、腮腺炎病毒和麻疹病毒。据此，相关研究人员认为有必要开展进一步的临床试验来证明OSU-03012可作为一种抗病毒药物使用。由此可见，现有技术中并未报道OSU-03012可作为抗结核菌药物使用。
技术实现思路
本专利技术旨在提供已知化合物OSU-03012在作为抗结核菌药物方面的新用途。本专利技术的专利技术人在研究和筛选抗结核菌的化合物的过程中，意外地发现塞来昔布衍生物OSU-03012(即AR-12)能够对结核菌产生明显的抑制作用。具体地，本专利技术第一方面提供了塞来昔布衍生物OSU-03012在制备抗结核菌药物中的应用；其中，所述塞来昔布衍生物OSU-03012的结构式为：同时，本专利技术第二方面提供了塞来昔布衍生物OSU-03012在制备用于治疗肺结核的药物中的应用；其中，所述塞来昔布衍生物OSU-03012的结构式为：此外，本专利技术第三方面还提供了一种抗结核菌药物组合物，其包含有效量的塞来昔布衍生物OSU-03012和药学上可接受的载体；其中，所述塞来昔布衍生物OSU-03012的结构式为：其中，本专利技术所述的塞来昔布衍生物OSU-03012(即AR-12)可由化学合成方法制得。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述药学上可接受的载体选自以下任一种或多种：填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂。其中，所述填充剂包括但不限于：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或其组合。其中，所述粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素(钠)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉或其组合。其中，所述增溶剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、α-环糊精、聚山梨酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。其中，所述崩解剂包括但不限于：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素或其组合。其中，所述助流剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠或其组合。在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述抗结核菌药物组合物的剂型选自以下任一种：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、涂剂、巴布剂、喷雾剂、粉针剂和水针剂。专利技术人通过实验证实，所述塞来昔布衍生物OSU-03012(即AR-12)能够降低结核菌感染巨噬细胞后的胞内存活。并且，相关动物实验研究表明，用结核菌感染小鼠一周后，给予100-200mg/kg剂量的OSU-03012，口服给药三周后，小鼠肺部病理损伤明显减轻，肺内荷菌量明显降低，肺内部分炎症因子的表达显著减少。综上所述，本专利技术提供了塞来昔布衍生物OSU-03012在制备抗结核菌药物中的新用途，所述塞来昔布衍生物OSU-03012能够有效抑制结核菌的感染，从而为结核病的治疗提供有效的药物支持。总之，所述塞来昔布衍生物OSU-03012具备抗结核菌和抗耐药性结核菌的活性，因此其可作为治疗结核菌感染性疾病(例如肺结核)的先导化合物，当然，所述塞来昔布衍生物OSU-03012本身亦可用于制备治疗结核病的药物，从而具有良好的临床应用前景。附图说明图1为结核菌感染巨噬细胞的胞内CFU图；图2为对小鼠肺部切片实施苏木精——伊红染色(hematoxylin-eosinstaining，H&E)的结果图；图3为小鼠肺内结核菌的荷菌量的统计图；图4为小鼠肺部炎症因子iNOS的realtimePCR检测结果图；图5为小鼠肺部炎症因子TNF-α的realtimePCR检测结果图；图6为小鼠肺部炎症因子IL-12mRNA的realtimePCR检测结果图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施方式。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从公开商业途径获得。实施例1将C57BL/6小鼠腹腔原代巨噬细胞以1*105个/孔接种于48孔细胞培养板中，约2h待细胞贴壁后，移去完全培养基1640，然后加入新鲜的完全培养基培养过夜。第二天，在感染前1h换上新鲜的不含双抗而含10％血清的1640，再加上终浓度1uM的AR-12于细胞培养上清中；以DMSO作为对照孔，将细胞置于培养箱中培养1h后，以MOI＝5的剂量感染结核菌(H37Rv)。感染2-3h后，弃去上清，接着，用含有阿米卡星的培养基培养细胞2h，弃去上清并换上不含双抗而含有10％血清的1640继续于37℃，5％CO2培养箱中培养细胞24h。弃去上清，并用PBS洗涤细胞，然后用含有1％triton-100的PBS裂解细胞，取细胞裂解液涂于含有两性霉素B的MiddleBrook7H10琼脂培养板上，置于37℃培养箱内培养2-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.塞来昔布衍生物OSU‑03012在制备抗结核菌药物中的应用；其中，所述塞来昔布衍生物OSU‑03012的结构式为：
【技术特征摘要】
1.塞来昔布衍生物OSU-03012在制备抗结核菌药物中的应用；其中，所述塞来昔布衍生物OSU-03012的结构式为：2.塞来昔布衍生物OSU-03012在制备用于治疗肺结核的药物中的应用；其中，所述塞来昔布衍生物OSU-03012的结构式为：3.一种抗结核菌药物组合物，其特征在于，包含有效量的塞来昔布衍生物OSU-03012和药学上可接受的载体；其中，所述塞...
【专利技术属性】
技术研发人员：戈宝学，陈建霞，刘峰，李蒿蒿，刘海鹏，郑瑞娟，刘忠华，
申请(专利权)人：上海市肺科医院，
类型：发明
国别省市：上海,31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。