σ受体配体在癌症中的用途制造技术

本发明专利技术涉及对σ受体具有药理活性的通式(I)化合物，

The Use of_Receptor Ligands in Cancer

The present invention relates to formula (I) compounds with pharmacological activity for_receptors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】σ受体配体在癌症中的用途
本专利技术涉及σ受体配体的用途，并且更特别地涉及一些吡唑衍生物，以及涉及包含它们的药物组合物用于在癌症治疗中提高化学治疗剂的效力和/或降低癌细胞增殖的用途。
技术介绍
癌症及其相关治疗是世界上最大的健康问题之一。虽然瘤形成涉及许多还提供癌症治疗靶标的其他过程，但在几乎所有情况下，失调的细胞增殖和受抑制的细胞死亡共同为肿瘤进展提供了基础平台。因为失调的增殖和细胞凋亡的抑制是所有肿瘤发展的核心，它们为所有癌症的治疗干预提供了两个选择的靶标。在大多数情况下，化学治疗与手术相结合或作为手术的替代方案是控制或帮助患有癌症的患者的选择方法。化学治疗一般定义为使用化学物质来治疗癌症、肿瘤或恶性瘤形成，并且在本专利技术的意义上，是指使用称为化学治疗药物的细胞毒性或细胞抑制药物。一般来说，它是全身治疗。癌症治疗中的化学治疗由有效的化学治疗药物的个性化组合组成，旨在减缓癌症肿瘤的快速生长、缩小肿瘤、杀死癌细胞和防止癌症扩散。化学治疗药物阻止细胞以其中癌细胞分裂的通常的、失控的方式复制。化学治疗诱导的周围神经病(Chemotherapy-inducedperipheralneuropathy，CIPN)定义为由于化学治疗剂引起的对外周或自主神经系统的损害而出现的周围神经功能障碍的体征或症状，无论是躯体的(somatic)还是自主的(autonomic)(Zhang；JBIDatabaseSystematicRev.Implement.Reports；2014；12；484-500)。CIPN是癌症治疗中最普遍的神经并发症，影响大约三分之一的所有接受化学治疗的患者(Argyriou等；2012；Crit.Rev.Oncol.Hematol.；28(1)；51-77)。对于数种最有效的药物(例如紫杉烷类、长春花生物碱、顺铂、硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(lenolidamide)，神经毒性是剂量限制性的，并且有时会迫使原本成功的治疗终止(Polomano和Bennett，PainMed.，2001，2(1)，8-14；Park等，Curr.Med.Chem，2008，15(29)，3081-94)。此外，随着用于改善与化学治疗相关的中性白细胞减少的有效治疗的出现，周围神经病目前是化学治疗剂的主要剂量限制性副作用之一(Quasthoff和Hartung；2002；J.Neurol.；249(1)；9-17)。它损害功能能力，危害生活质量，并可能导致剂量降低或停止化学治疗，随后效力降低。因此，对化学治疗的耐受性可能影响患者的生存。在一些国家，如美国，结直肠癌(Colorectalcancer，CRC)是第四大最常被诊断的癌症并且是赘生物相关死亡的第二大原因。大约25％的患者在诊断时已经患有转移性疾病，并且将近50％的患者将发展为转移。在过去的10年中，基于奥沙利铂(作为第一优先)、长春新碱、紫杉醇(作为第二优先)、多西他赛(Doxitaxel)和顺铂，研究了多种化学治疗组合用于治疗转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer，m-CRC)。然后，已经对有关提高化学治疗效力(实现)的不同组合治疗进行了测试，得到不同甚至有争议的结果。除了公知的经典药剂外，已显示新的药物例如奥沙利铂(oxaliplatin，OXA)也具有显著的周围神经病风险(Argyriou等；2008；CancerTreat.Rev.；34(4)；368-377；Velasco和Bruna；2010；Neurologia；25(2)；116-131；Argyriou等2012)。在化学治疗和/或放射治疗中同时引入奥沙利铂作为新辅助治疗表现出了改善，尤其是：-用于以FU(5-氟尿嘧啶)和基于卡培他滨(Capecitabine)的术前CRT(化放疗(chemoradiotherapy))为代表的LARC(局部进展期直肠癌(LocallyAdvancedRectalCancer))的标准治疗。-作为与用已建立的包含氟尿嘧啶方案的辅助化学治疗的比较，将5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)和卡培他滨组合治疗完全手术切除原发肿瘤后的III期(Duke′sC)结肠癌患者(Pandor，A.等，2006，HealthTechnol.Assess.，10(41)；Hind，D.等，2008，HealthTechnol.Assess.，12(15))。-将称为三重化学治疗的5-氟尿嘧啶(5-FU)/甲酰四氢叶酸(LV)、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI：FOLFOX与伊立替康组合，或FOLFIRINOX：FOLFIRI与奥沙利铂组合)与血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗组合(Loupakis，F.等，2016，Targ.Oncol.，11，293-308)。但在所有上述研究中，还表明与非基于奥沙利铂的方案相比，基于奥沙利铂的方案(OX/FU、FOLFOX4、FLOX等)急性毒性和/或不良事件显著提高3至4级。如上所述，在过去十年中，已将奥沙利铂(第三代铂类似物)合并入作为一线药物的组合中用于治疗结直肠癌。除结直肠癌之外，奥沙利铂在一系列恶性肿瘤(卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)、乳腺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌)中有效，并且已经历了针对胃癌的临床开发(Culy等，2000，Drugs，60(4)，895-924)。副作用通常包括血液毒性(中性白细胞减少症、血小板减少症)和胃肠毒性(恶心、呕吐和腹泻)。然而，其临床应用通常受到发生剂量限制性周围神经病的阻碍。奥沙利铂诱导的神经病可导致剂量降低或停止化学治疗，随后效力降低。化学治疗技术具有一系列副作用，也称为不良反应，其取决于所用药物的类型。最常见的药物主要影响身体的快速分裂细胞，例如血细胞和内衬于口、胃和肠的细胞。化学治疗相关毒性可在施用后数小时或数天内急性地或数周至数年内慢性地发生。尤其已经描述了：免疫抑制和骨髓抑制、中性白细胞减少性小肠结肠炎、胃肠不适(gastrointestinaldistress)、贫血、疲劳、恶心和呕吐、脱发、继发性肿瘤、不育、致畸性、周围神经病、认知损害、肿瘤溶解综合征和器官损伤。神经病的发生和严重程度取决于单剂量强度、治疗持续时间、累积剂量、先前或同时使用其他神经性药物治疗以及共存病症例如糖尿病和酒精滥用(Alberts等，AnticancerDrugs，1995，6(3)，369-83；Postma等，Ann.Oncol.，1995，6(5)，489-94；Forsyth等，J.Neurooncol.，1997，35(1)，47-53；Quasthoff和Hartung，J.Neurol.，2002，249(1)，9-17)。对由化学治疗药物的神经毒性引起的非常特殊的症状的治疗对于保持患病患者的生活质量至关重要(Mielke等，Eur.J.Cancer，2006，42(1)，24-30；Park等，Curr.Med.Chem.，2008，15(29)，3081-94；Argyriou等，Blood，2008，112(5)，1593-9)。遗憾的是，尚未发现对于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于降低癌细胞增殖的化合物或者其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物，其中所述化合物具有通式(I)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.06 EP 16382258.81.用于降低癌细胞增殖的化合物或者其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物，其中所述化合物具有通式(I)：其中，R1选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的非芳族杂环基、经取代或未经取代的芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；R2选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；R3和R4独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素，或者R3和R4一起形成任选取代的稠环体系；R5和R6独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素，或者连同与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基；n选自1、2、3、4、5、6、7或8；t是1、2或3；R8和R9各自独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基氧基、和卤素。2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中R1是氢。3.根据权利要求1或2中任一项所述应用的化合物，其中R2是H或烷基，优选甲基或H。4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·扎马尼罗卡斯塔涅多，乔斯卡洛斯·普拉多斯萨拉萨尔，塞瓦斯蒂亚·魏地拉塞斯，乔斯米格尔·韦拉埃尔南德斯，卡洛斯拉蒙·普拉塔萨拉曼，霍尔迪·布鲁纳埃斯库埃尔，
申请(专利权)人：埃斯特韦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES