用于制备肼化合物的合成方法技术

提供了制备化合物3(3)或其盐或其溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将化合物4(4)与无机酸混合；b)向反应物料中加入亚硝酸盐或有机亚硝酸酯衍生物以形成重氮盐；c)向反应物料中加入含硫的还原剂以形成偕腙肼硫络合物，例如偕腙肼亚硫酸盐络合物；d)水解偕腙肼硫络合物以提供化合物3或其盐或其溶剂化物；以及e)任选地分离化合物3或其盐或其溶剂化物。还提供了化合物3在合成3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备肼化合物的合成方法专利
本专利技术公开了制备3-肼基-4-甲基-苯甲酸的新方法及其在合成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺中的用途。专利技术背景化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺首先公开于国际专利申请WO2005/009973中，其中多种其它吡唑类和咪唑类化合物具有细胞因子抑制活性。WO2005/009973公开了这样的化合物可用于治疗与p38激酶，尤其是p38α激酶和p38β激酶相关的病况，包括慢性阻塞性肺病。WO2005/009973公开了3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺作为一种这样的新的吡唑类p38激酶抑制剂。3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺具有以下化学结构：WO2005/009973描述了用于制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的方法。然而，上述方法没有考虑到商业规模的生产来设计。因此，先前公开的合成存在几个问题，这些问题使得所述合成不适于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的商业规模生产。这类问题包括有害的或危险的副产物的产生，反应的不良控制，例如由于高度放热的反应热力学或过度的动力学，复杂的废物流管理，复杂的纯化工序，不可接受的不纯的产物和不良的产率。迄今为止，没有适于商业规模的用于生产3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的简单方法。因此，尚未满足提供用于生产3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的有效方法和适用于商业规模的有用中间体化合物的需要。专利技术概述本专利技术提供了制备化合物3或其盐或其溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将化合物4与无机酸混合；b)向反应物料中加入亚硝酸盐或有机亚硝酸酯衍生物以形成重氮盐；c)向反应物料中加入含硫的还原剂以形成偕腙肼硫络合物，例如偕腙肼亚硫酸盐络合物；d)水解偕腙肼硫络合物以提供化合物3或其盐或其溶剂化物；以及e)任选地分离化合物3或其盐或其溶剂化物。本专利技术还提供了通过上述方法获得的产物。本专利技术还提供了通过上述方法获得的产物作为中间体化合物在合成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺中的用途。附图的简要说明通过参考附图，可以更清楚地理解本文描述的实施方案的某些方面，这些附图旨在示例性说明本专利技术而不是限制本专利技术，并且其中：图1是显示根据本专利技术将化合物1转化为式A化合物的示例性方法的方案。图2是显示根据本专利技术将化合物4转化为化合物3的示例性方法的方案。首先将化合物4转化为重氮盐，然后转化为偕腙肼(hydrazyl)亚硫酸盐络合物，随后将其水解以提供化合物3。图3是显示根据本专利技术由化合物3和式A化合物制备化合物5的示例性方法的方案。图4是显示根据本专利技术将化合物5转化为3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的示例性方法的方案。图5是显示根据本专利技术的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的全合成的示例性方法的方案。专利技术的详细说明本专利技术提供了用于生产3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的方法和中间体化合物。应理解，所述方法可与本文未描述的其它步骤和方法组合以提供3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。还应理解，下文描述的方法可组合以提供3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的完整的合成路线。应理解，当本文提及特定化合物如式A、1、2、3、4、5或6的化合物时，除非上下文另有要求，否则其盐及其溶剂化物旨在在本专利技术的范围内。用于本专利技术的任何方面的起始材料可以是任何来源的。例如，起始材料可以是来自先前反应的粗产物，或起始材料可以是纯产物，其可商购获得或通过纯化来自先前反应的粗产物。对于所述的所有合成步骤，在常规后处理之后，如果需要，可以通过常规纯化方法，例如色谱法、研磨、结晶或制备型HPLC来纯化粗产物。本专利技术的方法优选用于材料的大规模生产(大于5kg)。如本文所用，纯的或高纯的意指所述材料的纯度大于80wt％、或大于90wt％、优选大于95wt％，例如大于98wt％。本领域技术人员知晓用于测定纯度的方法。例如，纯度可以通过HPLC测定，例如含量测定(assay)(％w/w)或面积百分比(面积％)，并且通常采用使用水基流动相和甲醇或乙腈的反相色谱法。应当理解，当根据本专利技术的方法提及将一种组分添加到另一种组分的步骤时，除非上下文另有要求，否则将任一组分添加到另一种组分旨在包括在本专利技术的范围内。根据本专利技术，式A化合物或其盐或其溶剂化物可以通过包括以下步骤的方法制备，a)使化合物1与原甲酸三烷基酯反应以提供式A化合物或其盐或其溶剂化物，其中R是所述原甲酸三烷基酯的烷基部分。式A化合物可以从反应物料中分离，或者粗产物，例如在溶液中，可以用于随后的反应。例如，粗产物可用于式A化合物与化合物3之间的反应，如下文详细描述。(3-肼基-4-甲基-苯甲酸)根据本专利技术，式A的烷氧基亚甲基可以通过使化合物1与原甲酸三烷基酯反应来制备。根据式A的化合物是在制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺中有用的中间体化合物。式A化合物与化合物3的环化产生关键的吡唑中间体化合物5和醇副产物。(3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基苯甲酸)已发现提供与化合物5类似的吡唑的先前方法(例如WO2005/009973中所公开的那些方法)产生有害的副产物，例如苯胺。通过使用原甲酸三烷基酯产生式A的烷氧基亚甲基，随后式A化合物与化合物3的环化消除醇，其在安全性方面是优选的副产物。提供与化合物5类似的吡唑的先前方法的另一个问题是环化反应的控制。已发现WO2005/009973中公开的产生吡唑的环化反应涉及急剧的放热反应曲线，这可能使得该反应不适于商业规模生产。通过提供具有较慢速率的反应，本专利技术解决了这个问题，该反应易于控制并避免了与急剧的放热反应曲线有关的安全问题。此外，较慢的反应速率是合乎需要的，因为它提供了增强的反应控制并减少了杂质的产生。因此，本专利技术能够以商业规模安全地生产关键的中间体化合物5和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备化合物3或其盐或其溶剂化物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180926 GB 1815696.81.制备化合物3或其盐或其溶剂化物的方法，



所述方法包括以下步骤：
a)将化合物4与无机酸混合；



b)向反应物料中加入亚硝酸盐或有机亚硝酸酯衍生物以形成重氮盐；
c)向所述反应物料中加入含硫的还原剂以形成偕腙肼硫络合物，例如偕腙肼亚硫酸盐络合物；
d)水解所述偕腙肼硫络合物以提供所述化合物3或其盐或其溶剂化物；和
e)任选地分离所述化合物3或其盐或其溶剂化物。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述无机酸选自HCl、H2SO4、HNO3、H3PO4、HBF4和HBr，优选HCl。


3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述亚硝酸盐选自碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸锂、亚硝酸钠和亚硝酸钾；碱土金属亚硝酸盐，例如亚硝酸镁和亚硝酸钙；和亚硝酸银，优选亚硝酸钠；以及
任选地，其中所述有机亚硝酸酯衍生物选自亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸丁酯和亚硝酸戊酯。


4.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述含硫的还原剂选自亚硫酸盐，例如碱金属亚硫酸盐，例如亚硫酸锂、亚硫酸钠和亚硫酸钾，优选亚硫酸钠；碱土金属亚硫酸盐，例如亚硫酸镁和亚硫酸钙；亚硫酸银；亚硫酸氢盐，例如碱金属亚硫酸氢盐，例如亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钾；碱土金属亚硫酸氢盐，例如亚硫酸氢钙；和连二亚硫酸盐，例如连二亚硫酸钠。


5.如任一前述权利要求所述的方法，其中在步骤(a)后，将所述反应物料冷却，优选冷却至小于约10℃。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李云中，姜晓斌，尼克·约翰内斯·朗德，卡门·鲁伊斯，杰罗姆·道弗涅，
申请(专利权)人：梅里奥生物制药一有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB