The present invention provides compounds of formula I pyrazolecarboxamide compounds, including stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts for inhibiting Btk, for the treatment of cancer and autoimmune diseases, such as inflammation mediated by Btk. The present invention also discloses methods for the diagnosis, treatment and treatment of such diseases or associated pathological conditions in mammalian cells using in vitro and in situ and in vivo I compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
概括地讲,本专利技术涉及用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk,BTK)介导的疾病的化合物,包括炎症、免疫性疾病和癌症,更具体地讲,本专利技术涉及能够抑制Btk活性的化合物。本专利技术还涉及使用化合物用于在体外、原位和体内诊断或者治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
技术介绍
蛋白激酶(人类酶的最大家族)包括超过500种蛋白质。布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的一员,是早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号传导和存活的调节者(T.Hunter,Cell198750:823-829)。通过B-细胞受体(BCR)的B-细胞信号传导可能导致广泛的生物学输出,这反过来又依赖于B-细胞的发育阶段。BCR信号的幅度和持续时间必须精确调节。异常的BCR-介导的信号可能导致失调的B-细胞活化和/或导致多种自身免疫性和/或炎性疾病的病原性自身抗体的形成。人类Btk突变导致与X相关的血中丙种球蛋白缺乏(XLA)。此疾病与下列有关:B细胞的成熟受损,免疫球蛋白的产生降低,T细胞非依赖性免疫应答受损和相应于BCR刺激的持续钙信号的显著衰减。在过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中Btk的作用的证据已经在Btk缺陷型小鼠模型中确立。例如,在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠科临床前模型中,已显示Btk缺乏导致疾病恶化的显著改善。另外,Btk缺乏小鼠对胶原诱导的关节炎的发病也具有抗性,并且不容易患葡萄球菌诱导的关节炎。大量的证据支持在自身免疫性和/或炎性疾病的发病机制中B细胞和体液免疫系统发挥作 ...
【技术保护点】
选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.02 US 62/058,8141.选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用的盐:其中:X为CH或N;R1、R2和R3独立选自H、-C(O)NH2、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-NH2、-NH-(C6-C20芳基)、-NH-(C1-C20杂芳基)、-C(O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C12碳环基)、-NH-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-NH-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、-NHC(O)-(C3-C12碳环基)、-NHC(O)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-C(O)-(C2-C20杂环基)和-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基);或者R1和R2任选形成稠合的6元芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环;R1、R2和R3中至少一个为-C(O)NH2;R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基;R5为H、F、Cl或CN;R6选自下列结构:其中波浪线表示连接点;并且烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一或多个独立选自下列的基团取代:F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONH(CH2CH2N(CH3)2)、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。2.权利要求1的化合物,其中X为N。3.权利要求1的化合物,其中X为CH。4.权利要求1-3中任一项的化合物,其中R1为-C(O)NH2。5.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R2为-C(O)NH2。6.权利要求1-5中任一项的化合物,其中R3为-C(O)NH2。7.权利要求1-6中任一项的化合物,其中R1、R2和R3中一个为-NH-(C6-C20芳基)或-NH-(C1-C20杂芳基),其中芳基和杂芳基任选被一或多个独立选自下列的基团取代:F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONH(CH2CH2N(CH3)2)、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-...
【专利技术属性】
技术研发人员:R·J·比莱多,J·J·克劳福德,S·贾梅菲圭罗阿,W·李,F·J·罗裴茨塔比阿,SS·苏,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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