含阿维巴坦的抗菌组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种含阿维巴坦的抗菌组合物及其用途，具体而言，本发明专利技术提供了阿维巴坦或其药学上可接受的盐和碳青霉烯类抗生素在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途，特别是制备治疗大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和产气肠杆菌引起感染的药物中的用途，以解决碳青酶烯类抗生素的耐药问题。

Antibacterial Composition Containing Averbatan and Its Application

【技术实现步骤摘要】
含阿维巴坦的抗菌组合物及其用途
本专利技术涉及含阿维巴坦的抗菌组合物及其用途，具体而言，本专利技术涉及一种含阿维巴坦和碳青霉烯类抗生素的组合物及其用途。
技术介绍
阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，与经典的β-内酰胺酶抑制剂相比具有长效，抑酶谱广，不会诱导β-内酰胺酶产生的特殊性，杨帆等在“值得期待的新β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦及其复合制剂。第三军医大学学报,2013,35(23):2498-2501”一文中指出阿维巴坦可抑制A组(包括ESBLs及KPC酶)、C组(主要是AmpC酶)和部分D组β内酰胺酶(如OXA-48)，但通常不可抑制B组的金属β内酰胺酶，阿维巴坦结构如式I所示。阿维巴坦几乎不具有抗菌活性，但与头孢类抗生素联用可有效恢复或增强其活性。头孢他啶-阿维巴坦的复方制剂已于2015年2月获美国食品药品管理局批准上市，适应证主要包括复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染、革兰阴性杆菌感染。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱广、抗菌活性强的一类非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对大多数β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，已经上市的品种包括亚胺培南，美罗培南，帕尼培南等。碳青霉烯类对A组的ESBLs酶(ExtendedSpectrumBeta-Lactamases，超广谱β-内酰胺酶)、C组的AmpC酶(AmpCβ-内酰胺酶)均具有高度稳定性，但可被B组的金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。金属β-内酰胺酶可在铜绿假单胞菌、肠杆菌属菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、嗜水气单胞菌和粘质沙雷菌等细菌中检出。近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，碳青酶烯类抗生素耐药问题也逐渐凸显，并有待进一步解决。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了阿维巴坦或其药学上可接受的盐和碳青霉烯类抗生素在制备治疗或预防细菌引起的感染的药物中的用途。在一些实施方案中，所述细菌包括敏感菌和耐药菌；在一些实施方案中，所述的细菌为表达β-内酰胺酶的耐药菌。所述的细菌包括但不限于葡萄球菌(例如耐甲氧青霉素葡萄球菌、金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)、肠球菌(例如屎肠球菌、粪肠球菌)、嗜麦芽寡养单胞菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬酸菌属(例如异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌)、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌)、嗜血流感菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、链球菌属(例如消化链球菌属、肺炎链球菌、草绿色链球菌)、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、拟杆菌属(例如脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌)、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。在一些具体的实施方案中，所述感染由对碳青霉烯类抗生素耐药的细菌引起。在一些具体的实施方案中，所述感染是由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。在一些具体的实施方案中，所述感染是由肺炎克雷伯菌引起。在一些具体的实施方案中，所述感染包括但不限于脑膜炎、尿路感染、妇科感染(例如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤和皮肤结构感染、败血症、腹腔内感染、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、尿路感染、慢性呼吸道疾病引起的二次感染和妇科附件炎、呼吸系统感染(包括但不限于肺炎(例如医院获得性肺炎))、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染。在一些具体的实施方案中，所述感染为肺部感染，包括但不限于细菌性肺炎(例如医院获得性肺炎)。在一些具体的实施方案中，所述感染是由一种或多种表达一种或多种NDM、OXA、KPC和GES酶的细菌引起的。本文中，所述碳青霉烯类抗生素包括但不限于美罗培南(meropenem)、比阿培南(Biapenem)、厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(Imipenem)和多利培南(Doripenem)、帕尼培南(panipenem)、法罗培南(Faroenem)。在一些具体的实施方案中，本文中所述碳青霉烯类抗生素选自美罗培南(meropenem)、比阿培南(Biapenem)和多利培南(Doripenem)。在一些具体的实施方案中，本文中所述碳青霉烯类抗生素为美罗培南(meropenem)。另一方面，本专利技术提供了一种治疗或预防细菌感染的方法，包括给予患者治疗有效量的阿维巴坦或其药学上可接受的盐，以及至少一种碳青霉烯类抗生素。所述细菌感染由表达β-内酰胺酶的细菌引起。所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与碳青霉烯类抗生素可同时或相继给药。在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与碳青霉烯类抗生素独立地配制并且共同给药。在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和碳青霉烯类抗生素通过静脉滴注或静脉注射给药。在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与碳青霉烯类抗生素每6小时、8小时、12小时或24小时给药一次，每次给予碳青霉烯类抗生素40-4000mg，阿维巴坦10-1000mg，在一些优选的实施方案中，每8小时给药一次，每次给予碳青霉烯类抗生素100-2000mg，阿维巴坦25-500mg。对于肾脏受损的患者，可适当降低剂量或延长给药间隔，例如在一些具体的实施方案中，每次给予肾脏受损患者的碳青霉烯类抗生素的剂量减半，每12小时或24小时给药一次。在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美罗培南每8小时或12小时给药一次，每次给予美罗培南200-2000mg，阿维巴坦50-500mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南500-1000mg，阿维巴坦125-250mg，在一些优选的实施方案中，每8小时给药一次，每次给予美罗培南500mg，阿维巴坦125mg。在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与多利培南每8小时或12小时给药一次，每次给予多利培南200-1000mg，阿维巴坦50-250mg，在一些优选的实施方案中，每8小时给药一次，每次给予多利培南400-800mg，阿维巴坦100-200mg，在一些优选的实施方案中，每8小时给药一次，每次给予多利培南500mg，阿维巴坦125mg。在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与比阿培南每8小时或12小时给药一次，每次给予比阿培南100-1000mg，阿维巴坦25-250mg，在一些优选的实施方案中，每12小时给药一次，每次给予比阿培南200-500mg，阿维巴坦50-125mg，在一些优选的实施方案中，每12小时给药一次，每次给予比阿培南300mg，阿维巴坦75mg。再一方面，本专利技术提供了一种治疗或预防细菌感染的组合物，包括阿维巴坦或其药学上可接受的盐，以及至少一种碳青霉烯类抗生素。所述细菌感染由表达一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。所述组合物可以是固体或液体，并以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿维巴坦或其药学上可接受的盐和碳青霉烯类抗生素在制备治疗或预防细菌引起的感染的药物中的用途，所述细菌包括敏感菌和耐药菌；优选的，所述的细菌为表达β‑内酰胺酶的耐药菌。

【技术特征摘要】
2018.03.14 CN 2018102072869;2018.11.07 CN 201811321.阿维巴坦或其药学上可接受的盐和碳青霉烯类抗生素在制备治疗或预防细菌引起的感染的药物中的用途，所述细菌包括敏感菌和耐药菌；优选的，所述的细菌为表达β-内酰胺酶的耐药菌。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述细菌包括葡萄球菌、肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬酸菌属、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、不动杆菌属、嗜血流感菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、链球菌属、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌。3.根据权利要求1所述的用途，所述感染由耐碳青霉烯类抗生素的表达β-内酰胺酶的细菌引起，优选的，所述感染是由一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：程兴栋，唐晓闻，徐文卫，李其德，张爱明，田心，张喜全，朱袁兴，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32