草乌甲素在制备治疗肠易激综合征药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，公开了草乌甲素在制备治疗肠易激综合征药物中的新应用。将草乌甲素应用于肠易激综合征的治疗时，可以有效缓解由肠易激综合征引起的内脏疼痛、精神焦虑及痛觉过敏问题，并且安全有效。

Application of aconitine in preparation of drugs for irritable bowel syndrome

The invention belongs to the field of biomedicine, and discloses a new application of aconitine in the preparation of drugs for treating irritable bowel syndrome. The application of aconitine in the treatment of irritable bowel syndrome can effectively alleviate visceral pain, mental anxiety and hyperalgesia caused by irritable bowel syndrome, and it is safe and effective.

【技术实现步骤摘要】
草乌甲素在制备治疗肠易激综合征药物中的应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及草乌甲素在制备治疗肠易激综合征(IBS)药物中的应用。
技术介绍
肠易激综合征(Irritablebowelsyndrome,IBS)的定义是内脏疼痛的复发症状或与排便习惯改变相关的综合征，其特征为腹痛、腹胀、腹泻或便秘，而病因尚不明确。IBS是最常见的功能性胃肠疾病类型，其临床表现主要体现在慢性腹部间歇性或持续性痛觉过敏，以及肠排空习惯的变化，并经常伴有焦虑症状。情绪因素、饮食、药物或激素均可促发或加重这种高张力的胃肠道运动。有些IBS患者有焦虑症，尤其是恐惧症、成年抑郁症和躯体症状化障碍，目前对于IBS尚无明确有效的药物治疗。与一般的慢性疼痛不同，IBS疼痛通常与排便改变有关。IBS疼痛的发病机制尚未阐明，对于研究人员和临床医生来说，仍然是一种常见且具有挑战性的疾病。研究表明，内脏感觉超敏反应(visceralhypersensitivity,VHS)是IBS腹痛的主要原因之一。IBS患者的慢性VHS仍难以得到有效治疗。因此，研究人员致力于寻找更有效的治疗VHS的药物，从而减轻IBS。发现安全有效、无成瘾性的针对IBS引起的疼痛、精神症状(包括精神焦虑)、及痛敏等症状的药物至关重要。草乌甲素(BAA)是从我国云南特有药用植物滇西嘟拉中分离出来的化合物。草乌甲素是一种乌头属植物生物碱，与同类乌头类生物碱比较，它具有低毒特点。草乌甲素安全性高，尤其具有较高的胃肠道安全性，通过采用等效于临床剂量2、4、6、8、10、16倍的动物实验表明，实验动物的各脏器病理检查接近正常。自上个世纪80年代以来，草乌甲素已在临床上应用于躯体疼痛、免疫风湿疾病，且很少有心理依赖性和器质性器官毒性作用。需要指出的是，尽管草乌甲素可以治疗躯体疼痛，然而对于不同于躯体疼痛的内脏疼痛来说，同种药物对于不同适应症的药效是复杂和难于预期的。对于草乌甲素在抗IBS引起的内脏疼痛、异常精神症状(包括精神焦虑)、及痛敏方面的作用至今尚未见到报道，其在此方面的功效仍不得而知。目前市场上很多治疗IBS的药物存在不良反应，如抗胆碱药虽能缓解腹痛、止泻但易引起腹胀，并且长期服用会导致药物依赖，反而增加便秘的顽固性。对腹痛症状及心因性症状如焦虑等症状的缓解，尚无有效药物或可选择的联合用药。
技术实现思路
针对上述现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供草乌甲素的一种药物新用途，具体为草乌甲素在制备治疗肠易激综合征药物中的应用。上述应用中，所述药物用于缓解由IBS引起的内脏疼痛、精神焦虑或痛敏问题。本专利技术中所述草乌甲素为市售或从含有该成分的植物、中药材或中药饮片中提取。动物实验数据表明草乌甲素可以缓解内脏疼痛指数，改善焦虑情绪，对IBS大鼠模型所表现出的内脏疼痛、精神焦虑、痛敏具有很好的抑制作用，本专利技术为改造乌头类生物碱药物以开发新型低毒镇痛和抗焦虑药物提供了基础。本专利技术的有益效果在于：首次公开了草乌甲素作为一种安全性高且低毒的药物成分，可以用于缓解IBS所致的内脏疼痛、精神焦虑或痛敏问题。本专利技术扩大了草乌甲素新的适应症用途，为IBS治疗提供了更多安全有效的药物选择，有着重要的临床转化意义。附图说明图1是IBS大鼠模型的构建流程示意图。图2是TNBS，HeICS和TNBS+HeICS的造模对SD大鼠在高架十字迷宫(EPM)实验和旷场实验(OFT)中焦虑行为的影响。图3是对TNBS+HeICS组的SD大鼠进行草乌甲素注射时，草乌甲素的抗IBS所致精神焦虑的实验结果及使用剂量评估。图4是各组SD大鼠血液中的去甲肾上腺素、肾上腺素水平。图5是0.9mg/kg草乌甲素及对照药物对TNBS+HeICS组大鼠皮层和结肠中的5羟色胺水平的影响。图6是TNBS，HeICS和TNBS+HeICS的造模结果和对TNBS+HeICS的SD大鼠进行草乌甲素注射时，草乌甲素的抗IBS所致痛敏及机械疼痛的药效及使用剂量评估。图7是BAA对TNBS诱导的慢性内脏痛SD大鼠的粪便排泄数目及体重的影响。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，下述实施例仅用于说明本专利技术但不以任何形式限制本专利技术。实施例1：草乌甲素在抗由IBS引起的焦虑、痛敏及内脏疼痛的作用效果。1.实验动物：IBS可分为便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)、不确定型(IBS-U)与混合型(IBS-M),其中又以IBS-D最为常见。为了模拟更适合临床发病机制和最常见IBS动物模型，本专利技术在新生期肠炎的基础上联合五种异源慢性应激模拟IBS大鼠模型，相当于IBSpostinflammation(IBS-PI)模型，检测大鼠的内脏敏感性、精神活动变化、粪便评分、排便粒数的影响。实验取用更容易出现IBS症状的雌性SD大鼠进行实验。SD大鼠繁殖饲养于上海交通大学实验动物科学部及中心重点实验室，饲养条件如下：室温23℃、相对湿度55-60％、12小时光/暗(光照-早6时至晚6时)，允许自由进食、水。2.实验方法：(1)IBS模型大鼠的构建：成年SD大鼠分组情况：体重250±2g，共4组：对照组(control)，新生肠炎组(TNBS)，应激焦虑组(HelCS)和新生肠炎及应激焦虑共病组(TNBS+HelCS)；每组8只SD大鼠。模型构建流程如图1所示，各组的应激方案分别如下：对照组：对新生10天的SD大鼠(体重为20±2g)进行生理盐水结肠灌注，在SD大鼠三周龄时分笼。TNBS组：对新生10天的SD大鼠(体重为20±2g)进行2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)结肠灌注造模，在SD大鼠三周龄时分笼。HeICS组：对新生10天的SD大鼠(体重为20±2g)进行生理盐水结肠对照灌注，在SD大鼠三周龄时分笼。在SD大鼠四周龄时，每天两次在不可预测的时间内应用多个应激源对其进行慢性应激，持续进行两周，(该造模方法已经在多项研究中被证明可以引起实验对象明显的焦虑行为)。在本实施例中，包括4种随机排列的应激源：孤岛避水应激(120min)，冷束缚应激(4℃，45min)，强迫游泳应激(25±1℃，20min)，足底电击应激(0.5mA，电击10秒，2分钟间隔，重复30次)。以连续两次应激源的种类不同为原则，模拟人类由生活中各种压力应激诱导的所出现的焦虑症状。持续2周的应激源详细时间方案如表1所示：表1应激时间上午应激种类下午应激种类第1天孤岛避水应激冷束缚应激第2天强迫游泳应激足底电击应激第3天冷束缚应激强迫游泳应激第4天足底电击应激孤岛避水应激第5天强迫游泳应激足底电击应激第6天孤岛避水应激冷束缚应激第7天足底电击应激孤岛避水应激第8天冷束缚应激强迫游泳应激第9天孤岛避水应激冷束缚应激第10天强迫游泳应激足底电击应激第11天冷束缚应激强迫游泳应激第12天足底电击应激孤岛避水应激第13天强迫游泳应激足底电击应激第14天孤岛避水应激冷束缚应激TNBS+HeICS组：SD大鼠首先在新生10天时进行2,4,6-三硝基苯磺酸结肠灌注，三周龄时分笼，四周龄时，采取与HeICS组相同的实验条件进行双重应激。造模结束后，测定各分组的造模结果。之后对TNBS+HeICS组的SD大鼠通过皮下注射的方式，以剂量为变量，给予草乌甲素(BAA)，即对TNBS+HeICS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.草乌甲素在制备治疗肠易激综合征药物中的应用。

【技术特征摘要】
2018.12.29 CN 20181164097171.草乌甲素在制备治疗肠易激综合征药物中的应用。2.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈京红，王永祥，鞠培俊，黄胜男，
申请(专利权)人：上海市精神卫生中心上海市心理咨询培训中心，上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31