N-酰基氨基酸化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物：

N-Acyl Amino Acids and Their Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-酰基氨基酸化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月7日提交的美国临时专利申请号62/384,682的优先权权益。所述申请的全部内容特此以引用的方式并入本文。专利技术背景纤维化，作为许多疾病的病理学特征，是由身体修复损伤组织的天然能力的功能障碍引起。如果不治疗，则纤维化可导致重要器官的瘢痕形成，从而造成不可修复的损伤和最终的器官衰竭。患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患者可能从简单的脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且然后进展为纤维化。虽然肝纤维化在其初始阶段是可逆的，但是进行性肝纤维化可导致肝硬化。以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征的肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病(CKD)的最终普遍表达形式。无论初始病因，进行性CKD通常导致广泛的组织瘢痕形成，其导致肾实质破坏和末期肾衰竭(一种需要透析或换肾的破坏性疾患)。硬皮病涵盖主要以纤维化、血管改变和自身免疫为特征的广范围复杂且可变的疾患。硬皮病范围的病症具有共同的纤维化特征，从而导致皮肤硬化或厚化。对于一些患者而言，这种硬化仅发生于有限区域；但对于其他患者而言，其可扩散至其他主要器官。心肌梗塞之后的心脏结构重塑与炎症反应相关，从而导致梗塞部位的瘢痕形成。这种瘢痕形成是纤维化组织沉积的结果，其可导致心脏功能降低以及心脏内的电活动的干扰。克罗恩氏病(Crohn'sDisease)是即使在医学或外科治疗的背景下也倾向于进展之一种病源学未知的慢性疾病。肠纤维化是克罗恩氏病的最常见并发症之一，其导致小肠和结肠的狭窄形成。特发性肺纤维化(IPF)是病源学未知的一种慢性进行性纤维化疾病，其存在于成人中且局限于肺。在IPF中，肺组织变得增厚、变硬和瘢痕形成。当肺纤维化进展时，肺将氧气转移至血流中变得更困难且器官不能接收适当发挥功能所需的氧气。在美国IPF当前影响大约200,000人，每年导致40,000例死亡。被诊断患有IPF的患者经历进行性呼吸困难且最终经历完全呼吸衰竭。由于当前市场上尚无经证实对患者长期存活或症状有作用的选择，因此可获得的疗程稀缺。对纤维化疾病的治疗仍存在需求。高度表达于活化的成纤维细胞的αvβ1整联蛋白直接结合至转化生长因子-β1(TGFβ1)的潜伏期相关肽且介导TGFβ1活化；其在组织纤维化中起关键的体内作用。本公开提供了可适用于纤维化的组织特异性治疗的αvβ1整联蛋白抑制剂。
技术实现思路
公开了为αvβ1整联蛋白抑制剂的N-酰基氨基酸、含有这些化合物的组合物以及用于治疗由αvβ1整联蛋白介导的疾病(如纤维化疾病)的方法。在一个方面，提供了一种式(I)化合物，或其任何变型，或其盐(例如，其药学上可接受的盐)，如本文所详述。进一步提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或本文详述的其任何变型或其盐(例如，其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一方面，提供了一种治疗有需要的个体(如人)的纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物，或本文详述的其任何变型，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化或胃肠纤维化。在另一方面，提供了一种延迟个体(如人)的纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述个体处于发展纤维化疾病的风险中。还提供了一种用于治疗纤维化疾病的式(I)化合物，或本文详述的其任何变型，或其药物组合物。还提供了式(I)化合物或本文详述的其任何变型或其药学上可接受的盐在制造用于治疗纤维化疾病的药剂种的用途。进一步提供了一种药盒，其包括式(I)化合物，或本文详述的其任何变型，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药盒包括根据本文所述方法(如治疗个体的纤维化疾病的方法)使用的说明书。在另一方面，提供了一种制备式(I)化合物或其任何变型的方法。还提供了适用于合成式(I)化合物或其任何变型的化合物中间体。具体实施方式本专利技术尤其提供式(I)化合物及其变型、包含式(I)化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物治疗纤维化疾病的方法。定义在本文中使用时，除非另外明确指明，否则术语“一个/种(a/an)”及其类似术语的使用是指一个或多个。本文中提及“约”某一值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。除非另有说明，否则如本文所用，“烷基”是指且包括具有指定数目的碳原子(即，C1-C10意指一至十个碳原子)的直链(即，非支链)或支链单价饱和烃链或其组合。特定烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些烷基。烷基的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、辛基、正壬基、正癸基等。如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同、但具有二价的残基。特定亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、亚异丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、亚戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(-CH2(CH2)4CH2-)、亚庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、亚辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等。除非另有说明，否则如本文所用，“烯基”是指且包括具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C部分)且具有指定数目的碳原子(即C2-C10意指二至十个碳原子)的直链(即非支链)或支链单价不饱和烃链或其组合。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地具有“E”或“Z”构型。特定烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些烯基。烯基的实例包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体，例如戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等。如本文所用，“亚烯基”是指与烯基相同、但具有二价的残基。特定亚烷基是具有2至20个碳原子(“C2-C20亚烯基”)、具有2至10个碳原子(“C2-C10亚烯基”本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.07 US 62/384,6821.一种式(I)化合物，或其盐，其中：R1是C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中R1的所述C6-C14芳基和5至10元杂芳基独立地任选地被R10取代；R2是含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基、含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基、-NH-R3、-R3-R10或-R3-NR3aR3b，其中R2的所述5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；R3是含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基，或含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基，其中R3的所述5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；-A-L-是-A1-L1-、-A2-L2-或A3；A1是C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基或3至12元亚杂环基，其中A1的所述C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基和3至12元亚杂环基独立地任选地被R10取代；A2是C3-C8亚烷基或C3-C8亚烯基，其中A2的所述C3-C8亚烷基和C3-C8亚烯基独立地任选地被R9取代；A3是C5-C10亚烷基或C5-C10亚烯基，其中A3的所述C5-C10亚烷基和C5-C10亚烯基独立地任选地被R9取代；L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-、-X1-Z-O-Y1-X1-、-N(R4)-Z-、-N(R4)-Z-X1-、X2、-X2-Y1-、Y2或-Y2-X2-；L2是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；每个X1独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X1的所述C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R10取代；每个X2独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X2的所述C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R9取代；每个Y1独立地是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；每个Y2独立地是任选地被R10取代的3至4元饱和亚杂环基；每个Z独立地是-CR5aR5b-；每个R3a、R3b、R4、R5a和R5b独立地是H或C1-C6烷基；每个R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR12R13、-NO2、-C＝NH(OR11)、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-P(O)(OR12)(OR13)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、-S(O)R14、-S(O)2R14、-P(O)(OR14)(OR15)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；每个R10独立地是氧代或R9；R11独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17、-P(O)(OR16)(OR17)或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；或R12和R13与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基；R14和R15各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；并且R16和R17各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；或R16和R17与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；其限制条件是所述化合物不是表1X中的化合物及其盐。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的稠合双环C9-C14芳基或任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的吲唑基、任选地被R10取代的苯并咪唑基或任选地被R10取代的苯并噁唑基。5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的苯基。6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的5或6元单环杂芳基。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是-A1-L1-。8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的C6-C14亚芳基。9.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的C3-C8亚环烷基。10.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的5至10元亚杂芳基。11.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的3至12元亚杂环基。12.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是选自由以下组成的组：1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,1-亚环丙基、1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜岚，D·J·摩根斯，G·贝尔内斯，陈淳，李慧，P·安德烈，R·L·阿尔孔，J·查，T·霍姆，
申请(专利权)人：普利安特治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US