具有无支链接头的氨基酸化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及式(A)化合物：或其盐，其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有无支链接头的氨基酸化合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年6月27日提交的美国临时专利第62/690,939号的优先权。上述申请以全文引用的方式并入本文中。
[0003]专利技术背景
[0004]纤维化是许多疾病的病理特征，其是由于人体修复受损组织的天然能力发生功能异常而引起的。如果不及时治疗，纤维化会导致重要器官的瘢痕形成，从而造成不可挽回的损害并最终导致器官衰竭。
[0005]患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的患者可能从单纯脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，然后发生纤维化。尽管肝纤维化在其初始阶段是可逆的，但进行性肝纤维化可导致肝硬化。
[0006]以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征的肾脏纤维化是多种慢性肾脏病(CKD)的最终共同表现。不管最初的病因如何，进行性CKD常常会导致广泛的组织瘢痕形成，从而导致肾实质的破坏和终末期肾功能衰竭，这是一种破坏性病症，需要进行透析或肾脏置换。
[0007]硬皮病涵盖一系列复杂和多变的病症，其主要特征是纤维化、血管改变和自身免疫。硬皮病的疾病谱具有共同的纤维化特征，从而导致皮肤硬化或增厚。对于一些患者，这种硬化仅发生在有限的区域，而对于其它患者，它可以扩散到其它主要器官。
[0008]在心肌梗塞之后，心脏结构重塑与炎症反应相关，从而导致在梗塞部位形成瘢痕。这种瘢痕形成是纤维化组织沉积的结果，所述沉积可能导致心脏功能降低和心脏内电活动中断。
[0009]克罗恩氏病(Crohn's Disease)是病因不明的慢性疾病，甚至在药物或外科手术治疗中也有发展的趋势。肠纤维化是克罗恩氏病最常见的并发症之一，从而导致小肠和结肠的狭窄形成。
[0010]特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的慢性、进行性纤维化疾病，其发生在成年人中，并局限于肺部。在IPF中，肺组织变厚、变硬和结疤。随着肺纤维化的发展，肺部将氧气转移到血液中将变得更加困难，并且器官无法获得正常运作所需的氧气。IPF目前在美国影响大约200,000人，每年导致40,000人死亡。被诊断为IPF的患者会经历进行性呼吸困难，并最终完全呼吸衰竭。
[0011]原发性胆汁性胆管炎(PBC)，也被称为原发性胆汁性肝硬化，是引起肝脏损害和肝纤维化的慢性肝脏疾病。原发性胆汁性胆管炎是由缓慢、逐渐破坏肝脏小胆管而引起的，所述破坏导致胆汁和其它毒素积聚在肝脏中，这种情况被称为胆汁淤积。随着时间的流逝，这会导致肝脏和胆道中的瘢痕形成和纤维化。
[0012]非特异性间质性肺炎(NSIP)是一种罕见的疾病，其影响包围并分离肺的微小气囊的组织。这些气囊被称为肺泡，是肺和血液之间发生氧气和二氧化碳交换的场所。间质性肺炎是一种肺泡网状壁发炎的疾病。胸膜(保护和缓冲肺和肺单个叶的薄覆盖物)也可能发炎。NSIP有两种主要形式
‑
细胞性和纤维化。细胞性形式主要由间质细胞的炎症定义。纤维化形式由肺组织的增厚和瘢痕形成定义。这种瘢痕形成被称为纤维化，并且是不可逆的。当
肺组织增厚或结疤时，它的功能不那么有效。呼吸效率降低，血液中的氧气含量降低。(Kim等人,《美国胸科学会会刊(Proc.Am.Thorac.Soc.)》(2006)3:285
‑
292；Lynch,D.,《影像诊断学(Radiology)》(2001)221:583
‑
584；Kinder等人,《美国呼吸与重症护理医学(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2007)176:691
‑
697)
[0013]由于目前市场上没有可证明对长期患者生存或症状学有影响的选项，因此可用的治疗方案很少。仍然需要治疗纤维化疾病。
[0014]α
V
β6整合素在上皮细胞中表达，并且与转化生长因子
‑
β1(TGFβ1)的潜在相关肽结合并介导TGFβ1活化。在肺和胆管细胞损伤后α
V
β6整合素表达水平显著增加，并且在体内组织纤维化中起着至关重要的作用。水平增加也与IPF患者和NSIP患者的死亡率增加相关。
[0015]原发性硬化性胆管炎(PSC)涉及胆管发炎，以及阻塞胆管的纤维化。由此造成的胆汁流向肠道的障碍会导致肝硬化和随后的并发症，如肝衰竭和肝癌。PSC患者肝脏和胆管中的α
Vβ6
表达升高。
[0016]本公开提供可用于治疗纤维化的α
V
β6整合素抑制剂。

技术实现思路

[0017]本专利技术公开了作为α
V
β6整合素抑制剂的氨基酸化合物、含有这些化合物的组合物以及用于治疗如纤维化疾病等由α
V
β6整合素介导的疾病的方法。
[0018]在一个方面，提供了一种如本文详述的具有式(I)或其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)。
[0019]进一步提供了一种药物组合物，其包括具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
[0020]在另一个方面，提供了一种在有需要的个体(如人)中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化(如PBC)。
[0021]在另一个方面，提供了一种在具有患纤维化疾病风险的个体(如人)中延迟纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或PBC。在一些实施例中，所述具有患纤维化疾病风险的个体患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。
[0022]还提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药物组合物。
[0023]还提供了一种具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物、或其药学上可接受的盐或包括前述任一项的药物组合物在制造用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
[0024]进一步提供了一种试剂盒，其包括具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述试剂盒包括根据本文所述方法，如在个体中
治疗纤维化疾病的方法使用的说明书。
[0025]在另一个方面，提供了一种制备具有式(I)或其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐的方法。还提供了可用于合成式(I)化合物或其任何变形的化合物中间体。
附图说明<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(A)化合物：或其盐，其中：R1为氢；R2为任选被R
12
取代的5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基、任选被R
12
取代的1,2,3,4
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基、任选被R
12
取代的6
‑
氨基吡啶
‑2‑
基或任选被R
12
取代的(吡啶
‑2‑
基)氨基；G为
‑
C(O)R3或R4；R3为
‑
OR
3a
、
‑
NR
3b
R
3c
、任选被R
3d
取代的C1‑
C6烷基、任选被R
3e
取代的C3‑
C
12
环烷基、任选被R
3f
取代的3元至12元杂环基、任选被R
3i
取代的C3‑
C8环烯基；R4为任选被R
4a
取代的C1‑
C6烷基、任选被R
4b
取代的C3‑
C8环烷基、任选被R
4c
取代的3元至12元杂环基、任选被R
4d
取代的C6‑
C
14
芳基或任选被R
4e
取代的5元至10元杂芳基；R
3a
为C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R
3a
的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R
3g
取代；R
3b
和R
3c
各自独立地为氢、氘、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R
3b
和R
3c
的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R
3h
取代；R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
、R
9b
、R
10a
和R
10b
各自独立地为氢、氘或卤素；R
11a
和R
11b
各自独立地为氢、氘或卤素；n为0、1或2；R
3d
、R
3e
、R
3f
、R
3g
、R
3h
、R
3i
、R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4d
和R
4e
各自独立地为氧代或R
12
；R
12
各自独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基、卤素、氘、
‑
CN、
‑
OR
13
、
‑
SR
13
、
‑
NR
14
R
15
、
‑
NO2、
‑
C＝NH(OR
13
)、
‑
C(O)R
13
、
‑
OC(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
C(O)NR
14
R
15
、
‑
NR
13
C(O)R
14
、
‑
NR
13
C(O)OR
14
、
‑
NR
13
C(O)NR
14
R
15
、
‑
S(O)R
13
、
‑
S(O)2R
13
、
‑
NR
13
S(O)R
14
、
‑
NR
13
S(O)2R
14
、
‑
S(O)NR
14
R
15
、
‑
S(O)2NR
14
R
15
或
‑
P(O)(OR
13
)(OR
14
)，其中R
12
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
12a
取代；R
12a
各自独立地为氘、卤素、氧代、
‑
OR
16
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
16
、
‑
C(O)OR
16
、
‑
NR
16
C(O)OR
18
、
‑
CN、
‑
S(O)R
16
、
‑
S(O)2R
16
、
‑
P(O)(OR
16
)(OR
17
)、C3‑
C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基或C1‑
C6烷基，其中R
12a
的所述3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基和C1‑
C6烷基独立地任选被R
12b
取代；R
12b
各自独立地为氘、氧代、
‑
OH、卤素或C1‑
C6烷基；
R
13
各自独立地为氢、氘、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R
13
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被R
13a
取代；R
13a
各自独立地为卤素、氘、氧代、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
NR
19
R
20
、
‑
P(O)(OR
19
)(OR
20
)、3元至12元杂环基或任选被氘、卤素、
‑
OH或氧代取代的C1‑
C6烷基；R
14
各自独立地为氢、氘、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R
14
和R
15
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
NR
19
R
20
或任选被氘、卤素、
‑
OH或氧代取代的C1‑
C6烷基取代；R
15
各自独立地为氢、氘、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R
14
和R
15
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
NR
19
R
20
或任选被氘、卤素、
‑
OH或氧代取代的C1‑
C6烷基取代；或R
14
和R
15
与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代、
‑
OR
18
、
‑
NR
19
R
20
或任选被氘、卤素、氧代或
‑
OH取代的C1‑
C6烷基取代；R
16
各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6炔基；R
17
各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6炔基；R
18
各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6炔基；R
19
各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6炔基；并且R
20
各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6炔基；或R
19
和R
20
与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代或任选被氘、氧代或卤素取代的C1‑
C6烷基取代；并且R
21
为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2‑
C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C3‑
C6环烷基；条件是所述化合物不为表1X中的化合物或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R
21
为甲基、乙基、1
‑
丙基或2
‑
丙基，并且与R
21
键合的碳为R构型或S构型。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R
7a
和R
7b
两者均为：氢、氘或氟。4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R
21
为氢并且所述化合物由式(I)表示：
其中当G为
‑
C(O)R3时，R3为
‑
OR
3a
、
‑
NR
3b
R
3c
、任选被R
3d
取代的C1‑
C6烷基，任选被R
3e
取代的C3‑
C8环烷基或任选被R
3f
取代的3元至12元杂环基，并且R
12b
各自独立地为氘、氧代、
‑
OH或卤素。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中n为0。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中n为1。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中n为2。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
、R
11a
和R
11b
各自为氢。9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
、R
11a
和R
11b
各自为氘。10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R
3b
、R
3c
、R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
、R
11a
、R
11b
、R
12
、R
12a
、R
12b
、R
13
、R
13a
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
或R
20
中的至少一个为氘。11.根据根据权利要求8所述的化合物，其中R2为5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基，并且由式(II)化合物表示：或其盐。12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中R3为任选被R
3e
取代的C3‑
C8环烷基或任选被R
3f
取代的3元至12元杂环基。13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：a.当G为
‑
C(O)R3并且R3为任选被R
3d
取代的C1‑
C6烷基时，则：i.R3为任选被R
3d
取代的C2‑
C6烷基；或ii.R3为被2
‑
5个R
3d
取代的C1烷基；或iii.R3为被至少一个R
3d
取代的C1烷基，所述R
3d
进一步被R
12a
取代；并且b.当G为
‑
C(O)R3并且R3为
‑
OR
3a
时，则R
3a
为未经取代的C1‑
C6烷基；并且c.当G为
‑
C(O)R3并且R3为NR
3b
R
3c
时，则：i.R
3b
和R
3c
不为氢；或ii.R
3b
或R
3c
中的至少一个为未经取代的C1‑
C6烷基，或其盐。14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为
‑
C(O)R3。15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为被0
‑
5个R
3d
取代的C1‑
C6烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其中R3为未经取代的C4‑
C5烷基。17.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其中R3为被0
‑
5个R
3d
取代的C1‑
C3烷基。18.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3d
取代，其中至少一个所述R
3d
为
‑
OR
13
。19.根据权利要求18所述的化合物或其盐，其中R
13
为氢或C1‑
C6烷基。20.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3d
取代，其中至少一个所述R
3d
为被0
‑
5个卤素取代的C6‑
C
14
芳基。21.根据权利要求20所述的化合物或其盐，其中R
3d
为未经取代的苯基或被1
‑
4个卤素取代的苯基。22.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被2
‑
5个R
3d
取代，其中至少一个R
3d
为未经取代的苯基并且至少一个R
3d
为OR
13
。23.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3d
取代，其中至少一个所述R
3d
为被0
‑
5个
‑
C(O)OR
16
取代的3元至12元杂环基。24.根据权利要求23所述的化合物或其盐，其中R
3d
为被至少一个
‑
C(O)OR
16
取代的吡咯烷基。25.根据权利要求23或24所述的化合物或其盐，其中R
16
为C1‑
C4烷基。26.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3d
取代，其中至少一个所述R
3d
为被0
‑
5个R
12a
取代的5元至10元杂芳基。27.根据权利要求26所述的化合物或其盐，其中R
3d
为未经取代的吡啶基。28.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3d
取代，其中至少一个所述R
3d
为
‑
S(O)2R
13
、
‑
NR
13
S(O)2R
14
或
‑
S(O)2NR
14
R
15
。29.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为被0
‑
5个R
3e
取代的C3‑
C8环烷基。30.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其中R3为被0
‑
5个C1‑
C3烷基取代的环己基。31.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其中R3为双环[1.1.1]戊基。32.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为被0
‑
5个R
3f
取代的3元至12元杂环基。33.根据权利要求32所述的化合物或其盐，其中R3为被0
‑
5个R
3f
取代的4元至6元杂环基。34.根据权利要求33所述的化合物或其盐，其中R3为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
3f
取代。35.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3f
取代，其中至少一个R
3f
为被0
‑
5个部分取代的C1‑
C6烷基，所述部分选自由以下组成的组：卤素、
‑
NR
16
R
17
、
‑
NR
16
C(O)OR
18
、5元至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基，其中R
3f
的所述5元至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地被0
‑
5个R
12b
取代。36.根据权利要求35所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
3f
为被0
‑
5个氟取代的C1‑
C2烷基、
‑
NH2、
‑
NHC(O)O
‑
叔丁基、吡啶基、嘧啶基或苯基。37.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3f
取代，其中至少一个R
3f
为5元至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
12a
取代。38.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
3f
为未经取代的5元至10
元杂芳基或未经取代的C6‑
C
14
芳基。39.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
3f
为5元至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中的每一个独立地被1
‑
5个R
12a
取代。40.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
3f
为吡啶基或苯基，其中的每一个独立地任选被取代。41.根据权利要求40所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
3f
为经取代的吡啶基或经取代的苯基。42.根据权利要求40所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
3f
为未经取代的吡啶基或未经取代的苯基。43.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物或其盐，其中R3被1
‑
5个R
3f
取代，其中至少一个R
3f
为
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
或
‑
S(O)2R
13
。44.根据权利要求43所述的化合物或其盐，其中R
13
各自独立地为被0
‑
5个
‑
OR
18
取代的C1‑
C6烷基，其中R
18
为被0
‑
5个氘、卤素或氧代取代的C1‑
C6烷基。45.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物或其盐，其中R3两个或更多个R
3f
取代，其中R
3f
各自独立地选自由C1‑
C6烷基、
‑
C(O)R
13
和
‑
C(O)OR
13
组成的组。46.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为
‑
OR
3a
。47.根据权利要求46所述的化合物或其盐，其中R
3a
为C1‑
C6烷基或3元至12元杂环基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
3g
取代。48.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中R
3a
为被0
‑
5个R
3g
取代的叔丁基。49.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中R
3a
为被0
‑
5个R
3g
取代的4元至6元杂环基。50.根据权利要求49所述的化合物或其盐，其中R
3a
为被0
‑
5个R
3g
取代的氮杂环丁烷基。51.根据权利要求47至50中任一项所述的化合物，其中R
3g
为任选经取代的C1‑
C6烷基或
‑
C(O)OR
13
，其中R
13
为C1‑
C6烷基。52.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为
‑
NR
3b
R
3c
。53.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中R
3b
和R
3c
独立地为C1‑
C6烷基。54.根据权利要求53所述的化合物或其盐，其中R
3b
和R
3c
两者均为C2烷基。55.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为R4。56.根据权利要求55所述的化合物或其盐，其中R4为被0
‑
5个R
4a
取代的C1‑
C6烷基。57.根据权利要求56所述的化合物或其盐，其中R4为被0
‑
5个R
4a
取代的C1‑
C2烷基。58.根据权利要求56或57所述的化合物或其盐，其中R4被1
‑
5个R
4a
取代，其中至少一个R
4a
为3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
12a
取代。59.根据权利要求58所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
4a
为10元杂环基、9元至10元杂芳基或C6芳基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
12a
取代。60.根据权利要求59所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
4a
为喹啉基、吡咯并吡啶基或苯基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
12a
取代的。61.根据权利要求58至60中任一项所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
4a
被0
‑
1个R
12a
取代。
62.根据权利要求58至60中任一项所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
4a
为未经取代的。63.根据权利要求55所述的化合物或其盐，其中R4为被0
‑
5个R
4e
取代的5元至10元杂芳基。64.根据权利要求63所述的化合物或其盐，其中R4为被0
‑
3个R
4e
取代的嘧啶基。65.根据权利要求64所述的化合物或其盐，其中R4为嘧啶
‑4‑
基或嘧啶
‑2‑
基，其中的每一个独立地被0
‑
3个R
4e
取代。66.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物或其盐，其中R4为未经取代的。67.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物或其盐，其中R4被1
‑
5个R
4e
取代，其中至少一个R
4e
为C1‑
C6烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、
‑
NR
14
R
15
或
‑
S(O)2R
13
，其中R
4e
的所述C1‑
C6烷基、3元至12元杂环基和5元至10元杂芳基独立地被0
‑
5个R
12a
取代。68.根据权利要求67所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
4e
为C1‑
C4烷基、5元至6元杂环基或6元杂芳基，其中的每一个独立地被0
‑
5个卤素取代。69.根据权利要求68所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R
4e
为甲基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基、吡咯烷基、吗啉基或任选经取代的哌啶基。70.根据权利要求67所述的化合物或其盐，其中R4被2
‑
5个R
4e
取代，其中至少一个R
4e
为甲基，并且至少一个R
4e
为三氟甲基。71.根据权利要求63所述的化合物或其盐，其中R4为喹唑啉基或吡唑并嘧啶基，其中的每一个独立地被0
‑
5个R
4e
取代。72.根据权利要求71所述的化合物或其盐，其中R4为未经取代的。73.根据权利要求71所述的化合物或其盐，其中R4被1
‑
5个R
4e
取代，其中至少一个R
4e
为C1‑
C6烷基或卤素。74.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为
‑
C(O)R3并且R3选自由以下组成的组：
75.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为R4并且R4选自由以下组成的组：
76.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R
3b
、R
3c
、R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
、R
11a
、R
11b
、R
12
、R
12a
、R
12b
、R
13
、R
13a
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
或R
21
中的至少一个为氘。77.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(I
‑
A)，(I
‑
B)或(I
‑
C)表示：C)表示：或前述任何一种的盐。78.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
A
‑
1)表示：或其盐。79.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
A
‑
2)或(II
‑
A
‑
2a)表示：
或前述任何一种的盐。80.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
A
‑
3)或(II
‑
A
‑
3a)表示：或前述任何一种的盐。81.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
A
‑
4)、(II
‑
A
‑
4a)、(II
‑
A
‑
4b)或(II
‑
A
‑
4c)表示：或前述任何一种的盐。82.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
A
‑
5a)、(II
‑
A
‑
5b)、(II
‑
A
‑
5c)、(II
‑
A
‑
5d)或(II
‑
A
‑
5e)表示：
或前述任何一种的盐。83.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
A
‑
6a)、(II
‑
A
‑
6b)、(II
‑
A
‑
6c)、(II
‑
A
‑
6d)、(II
‑
A
‑
6e)、(II
‑
A
‑
6f)、(II
‑
A
‑
6g)、(II
‑
A
‑
6h)、(II
‑
A
‑
6i)、(II
‑
A
‑
6j)、(II
‑
A
‑
6k)、(II
‑
A
‑
6l)或(II
‑
A
‑
6m)：
或前述任何一种的盐。84.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
B
‑
1a)或(II
‑
B
‑
1b)表示：或前述任何一种的盐。85.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
B
‑
2a)或(II
‑
B
‑
2b)表示：或前述任何一种的盐。86.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
B
‑
3a)或(II
‑
B
‑
3b)表示：或前述任何一种的盐。87.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
B
‑
4a)、(II
‑
B
‑
4b)、(II
‑
B
‑
4c)、(II
‑
B
‑
4d)或(II
‑
B
‑
4e)表示：
或前述任何一种的盐。88.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II
‑
B
‑
5a)或(II
‑
B
‑
5b)表示：或前述任何一种的盐。89.一种化合物，其选自图1表1中化合物编号1
‑
77，或其盐。90.一种化合物或其盐，其中所述化合物为以下之一：选自图1表1中化合物编号1
‑
77；选自图1表1中化合物编号78
‑
124；或选自图1表1中化合物编号1
‑
124。91.一种化合物或其盐，其选自由以下组成的组：(2
‑
新戊酰胺基
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(1
‑
(吡啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(2
‑
乙基丁酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(吗啉
‑4‑
甲酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(4
‑
甲基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
甲酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(1
‑
苯基吡咯烷
‑2‑
甲酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(1
‑
苄基吡咯烷
‑2‑
甲酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
苯基丙酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
基)壬酸；2
‑
(1
‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺基)
‑9‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：普利安特治疗公司，
类型：发明
国别省市：