用于治疗肺水肿或肺炎的组合物和方法技术

用于直接施用于主体的肺道的药物组合物包含三碘甲腺原氨酸的盐和药学上可接受的缓冲液，调节至5.5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺水肿或肺炎的组合物和方法
[0001]与相关申请的相互参照本申请要求于2018年1月31日提交的美国临时专利申请No. 62/624,631的优先权，其整体引入本文作为参考。
[0002]政府资助本专利技术是在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）授予的HL050152的政府支持的情况下作出的。政府拥有本专利技术的某些权利。
[0003]概述在一个方面，本公开内容描述了用于直接施用于主体的肺道（pulmonary tract）（例如，鼻窦（nasosinus）、气管内、支气管内或肺泡气腔（alveolar airspace））的药物组合物。通常，组合物包含三碘甲腺原氨酸的盐和药学上可接受的缓冲液，调节至5.5-8.5的pH。
[0004]在一些实施方案中，以每10 ml至少5
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g的量提供三碘甲腺原氨酸的盐。
[0005]在一些实施方案中，将组合物气溶胶化（aerosolized）。在其他实施方案中，将组合物雾化。
[0006]在另一个方面，本公开内容描述了用于治疗患有肺组织炎症或处于患有肺组织炎症的危险中的主体的方法。通常，所述方法包括向主体施用有效改善肺炎的量的三碘甲腺原氨酸，其中将三碘甲腺原氨酸直接施用于肺道。
[0007]在任一种方法的一些实施方案中，三碘甲腺原氨酸通过滴注施用。在任一种方法的其他实施方案中，通过吸入气溶胶化的制剂来施用三碘甲腺原氨酸。在任一种方法的再其他实施方案中，通过吸入雾化的制剂来施用三碘甲腺原氨酸。<br/>[0008]在任一种方法的一些实施方案中，将三碘甲腺原氨酸施用到10 ng至5 mg的肺递送的药物剂量范围。
[0009]在任一种方法的一些实施方案中，在主体表现肺炎或肺水肿的任何症状或临床病征之前施用三碘甲腺原氨酸。
[0010]在任一种方法的一些实施方案中，在主体表现肺炎或肺水肿的症状或临床病征之后施用三碘甲腺原氨酸。
[0011]在任一种方法的一些实施方案中，肺炎或肺水肿是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的临床病征。
[0012]在任一种方法的一些实施方案中，肺炎或肺水肿是早产，胸部创伤，充血性心力衰竭，肺移植，肺癌放疗，肺癌化学疗法，吸烟，接触污染物，超敏感性肺炎，反应性/阻塞性肺疾病，吸入性化学性肺炎/肺炎，肺炎，鼻窦、气管内、支气管内或肺泡气腔感染，结缔组织病，韦格纳氏肉芽肿病，古德帕斯彻病，急性嗜酸性肺炎，慢性嗜酸性肺炎，药疗法相关的肺损伤，隐原性机化性肺炎，丘-施综合征，先天性肺病或器质性肺病的症状或临床病征。
[0013]以上概述并非意图描述本专利技术的每个公开的实施方案或每种实现。下面的描述更特别地例示了举例说明性实施方案。在整个申请中的几个地方，通过实例表提供了指导，所述实例可以以各种组合使用。在每种情况下，所述的表仅充当代表性组，且不应解释为排他性表。
[0014]附图简述专利或申请文件含有至少一幅彩色附图或照片。专利局将于请求且支付必要的费用时提供带有彩色附图或照片的本专利或专利申请公开的副本。
[0015]图1. 来自急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者和正常人的肺组织中酶脱碘酶-3（D3）的免疫组织化学定位。（A）ARDS组织样品显示具有在多种细胞类型中弥漫性阳性D3染色的特性弥漫性肺泡损伤和气腔中的蛋白质肺泡充填（proteinaceous alveolar filling）。（D）ARDS组织样品显示具有II型肺泡肺细胞D3-阳性染色的透明膜形成。（G）ARDS组织样品显示具有纺锤形细胞和毛细血管内皮D3-阳性染色的间质中的增殖和炎性细胞。（B，E，H）来自正常人肺的对照组织样品显示没有显著的D3染色的正常的肺泡和间质的组织结构。（C，F，I）用正常小鼠血清而不是第一抗体（作为特异性对照）处理的ARDS样品也未显示显著的D3染色。
[0016]图2. ARDS和正常人肺的肺组织中脱碘酶-3活性和T3量。在早期ARDS肺中，肺D3酶促活性升高，且早期和晚期ARDS肺两者中，肺T3浓度降低。在死后人早期ARDS（n = 3）、晚期ARDS（n = 5）和正常对照（n = 4）肺中测量D3活性（A）和总T3浓度（B）。数据表示为平均值
±
SEM。根据单因素方差分析（one-way ANOVA）和Tukey氏多重比较检验（Tukey
’
s multiple comparison test），没有共有共同上标的组显著不同（P &lt;0.05）。
[0017]图3. 单次或两次T3给药规程后的游离T3水平。对于仅接受三碘甲腺原氨酸快速灌注剂（bolus）的人患者按给药组的平均值
±
SD游离三碘甲腺原氨酸（T3）水平如下：于0小时的0.05
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g/kg + 于3小时的0.1
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g/kg（空心三角形），于0小时的0.2
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g/kg（实心圆），或于0小时的0.4
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g/kg（实心菱形）。阴影框代表血清游离三碘甲腺原氨酸水平的正常范围。
[0018]图4. FDA批准的用于治疗ARDS的T3滴注的I/II期临床人试验的设计。
[0019]图5. 在大鼠模型中依时间为转移的血清T3浓度（平均值+/-SEM）变化的时程。通过气管内滴注以2.7
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g（~10.0
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g/kg）的剂量施用单剂T3。使用化学发光测定分析样品的总T3。只要有可能，就从三个动物/性别/时间点得到平均浓度。
[0020]图6. 向大鼠静脉内或气管内施用碘甲腺氨酸钠（300
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l中2.7
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g，pH 7.5）后的血清T3浓度（平均值+/-SEM）。静脉内（菱形）或通过气管内滴注（正方形）施用单剂T3。使用化学发光测定分析样品的总T3。
[0021]图7. T3在95％氧下和在常氧（normoxia）中恢复过程中增加RLE-6TN细胞存活。（A）T3在高氧应激下增加RLE-6TN细胞存活。将细胞在2％处理的（stripped）FBS培养基中在有T3（对于A为10-6 M）或RT3（A为10-6 M）的情况下于90％O2和5％CO2中温育72小时。（B）在高氧下RLE-6TN细胞存活的T3剂量曲线。将细胞在具有10％FBS的DMEM/F12中在21％O2和5％CO2中培养过夜。然后在补加了2％处理的FBS的DMEM/F12培养基中，在有指示浓度的T3的情况下，将细胞在90％O2和5％CO2中温育72小时。（C）将RLE-6TN细胞在高氧中在有/没有T3的情况下温育72小时，且然后将细胞转移到室内空气（room air）中，并在具有10％FBS的DMEM/F12中再培养72小时。72-小时的高氧暴露后立即计数活细胞。用锥虫蓝评估细胞生存力。在特定条件下活细胞的量表示为来自单独高氧的细胞数目的百分比。数据是四个独立实验的平均值
±
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于直接施用于主体的肺的药物组合物，所述组合物包含：三碘甲腺原氨酸的盐；和药学上可接受的缓冲液，调节至5.5-8.5的pH。2.权利要求1的药物组合物，其中以每10 ml至少5
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g的量提供所述三碘甲腺原氨酸的盐。3.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物是气溶胶化的。4.权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物是雾化的。5.用于治疗患有肺组织炎症或处于患有肺组织炎症的危险中的主体的方法，所述方法包括：向主体施用有效改善肺炎的量的三碘甲腺原氨酸，其中所述三碘甲腺原氨酸直接施用于肺道。6.权利要求5的方法，其中所述三碘甲腺原氨酸通过气管内滴注施用。7.权利要求5的方法，其中所述三碘甲腺原氨酸通过吸入气溶胶化的制剂来施用。8.权利要求5的方法，其中所述三碘甲腺原氨酸通过吸入雾化的制剂来施用。9.权利要求5-8任一项的方法，其中将三碘甲腺原氨酸施用到10 ng至5 mg的肺递送的药物剂量范围。10.权利要求5-8任一项的方法，其中在所述主体表现肺炎的任何症状或临床病征之前施用所述三碘甲腺原氨酸。11.权利要求5-8任一项的方法，其中在所述主体表现肺炎的症状或临床病征之后施用所述三碘甲腺原氨酸。12.权利要求5-11任一项的方法，其中所述肺炎是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的临床病征。13.权利要求5-11任一项的方法，其中所述肺水肿和/或肺炎是早产，胸部创伤，充血性心力衰竭，肺移植，肺癌放疗，肺癌化学疗法，吸烟，接触污染物，超敏感性肺炎，反应性/阻塞性肺疾病，吸入性化学性肺炎/肺炎，肺炎，鼻窦、气管内、支气管内或肺泡气腔感染，结缔组织病...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：明尼苏达大学董事会，
类型：发明
国别省市：