用于治疗移植物抗宿主疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防移植物抗宿主疾病的组合物和方法。疾病的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗移植物抗宿主疾病的组合物


[0001]本专利技术涉及用于治疗和/或预防移植物抗宿主疾病(GVHD)的组合物和方法。具体来说，本专利技术可用于在接受或将接受潜在免疫活性移植例如同种异体造血干细胞移植的患者中防止抗生素引发的肠道微生物菌群的破坏，并减少或阻止GVHD的发生，尤其是在人类中。

技术介绍

[0002]移植物抗宿主疾病(GVHD)是移植相关的发病和死亡的主要原因。GVHD可以在免疫活性移植后发生。具体来说，GVHD可能在同种异体细胞移植例如干细胞移植和/或骨髓移植后发生。GVHD也可能在输血后发生。在GVHD中，所述移植的免疫细胞可以将所述宿主的细胞识别为外来的并攻击它们。患有GVHD的患者通常可能具有三种器官例如皮肤(皮疹/皮炎)、肝脏(肝炎/黄疸)和胃肠道(腹痛/腹泻)的症状表现。症状可以非常显著并且甚至可能引起宿主死亡。
[0003]移植物抗宿主疾病主要可以分类为急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病。当GVHD在同种异体造血干细胞移植后100天内开始时，它是急性的，并且通常是供体免疫细胞针对宿主组织的反应。活化的供体T细胞通常在随着准备方案开始的炎性级联反应之后损伤宿主上皮细胞。据统计，约35％
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50％的造血干细胞移植(HSCT)接受者/患者可能发生急性GVHD。具体的风险通常取决于干细胞来源、患者年龄、调制和使用的GVHD预防/治疗。急性GVHD通常根据涉及的器官的数目和程度来分期和分级(0
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IV级)。患有III/IV级急性GVHD的患者倾向于具有伴有高死亡率的不良结果。慢性GVHD是HSCT后最主要和常见的副作用，在20％
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70％的在血液和骨髓祖细胞移植后活过100天的患者中发生，并且是移植后死亡的主因。
[0004]目前，标准的GVHD预防方案是非特异性的：通过靶向免疫细胞的增殖过程的例如甲氨蝶呤、他克莫司、依维莫司、西罗莫司、吗替霉酚酸酯或环孢菌素A进行免疫抑制。此外，GVHD治疗通常涉及皮质类固醇的给药。然而，由于这些免疫抑制药剂具有非特异性效果，它们的毒性非常高，并且受损的免疫系统变得对传染病例如细菌感染非常敏感。
[0005]在任何HSCT之前，将接受者置于准备方案(调制阶段)下，这将他们置于中性白细胞减少的状态下，因此使他们对各种不同的感染非常易感。在发热的情况下，当害怕细菌感染时，患者将被给药抗生素治疗以在最早期阶段平息感染。不论抗生素是口服还是肠胃外给药，所给药的药剂都有值得注意的部分以活性形式到达结肠，在那里它与肠道微生物菌群，即在胃肠道中、主要是盲肠和结肠中生活的大量共生细菌发生接触。作为这个过程的结果，所述微生物菌群的组成被深刻地改变，影响厌氧细菌(在正常对象和动物的肠中执行主要的生理作用)和好氧细菌两者。
[0006]在HSCT接受者中，已将生态失调(dysbiosis)或肠道微生物菌群的失衡与包括GVHD在内的许多疾病相关联。长期以来一直怀疑微生物菌群与GVHD之间的关系，但仍然未被充分理解。一些最近的工作证实了微生物组多样性的丧失与GVHD严重性(Holler等，
2014.Biology of Blood and Marrow Transplantation 20(5):640
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645)和相关的死亡率(Taur等，2014.Blood 124(7):1174
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1182)的提高之间的直接关联。此外，肠道微生物菌群在GVHD发生中的作用的更直接的证据来自于在患者中进行的研究，所述研究显示出共生细菌、特别是布劳特氏菌属(Blautia)的共生细菌的丰度的提高与那些患者中致死性GVHD发病率的降低之间的关联性(Jenq等，2015.Biology of Blood and Marrow Transplantation 21(8):1373
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1383)。
[0007]最近还已显示，抗生素、特别是广谱抗生素的使用导致GVHD严重性的提高和肠损伤(Shono等，2016.Science Translational Medicine 8(339):339ra71)。此外，最近的研究强调了抗生素在急性GVHD的严重性和总体存活率中的有害作用(Routy等，2017.OncoImmunology 6(1):e1258506)。
[0008]然而，为了在移植对象中预防和治愈细菌感染，抗生素的使用是必需的。因此，对于在这个患者群体中允许使用抗生素并预防和/或治疗GVHD的医药上有效的解决方案，存在着高度的尚未满足的医学需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术是基于下述观察，即GVHD与在免疫活性移植物给药例如HSCT和抗生素治疗后发生的肠道微生物菌群的重大变化相关，表明抗生素相关的生态失调可能是GVHD初现和/或严重性的原因之一。抗生素不是可能引起生态失调的仅有药剂。因此，阻止此类药剂的次级效应也是合乎需要的。
[0010]因此，除了其他事物之外，本专利技术提供了基于使用适合于使引起生态失调的药剂失活的物质，在需要的对象中治疗或预防GVHD或降低其风险的组合物和方法。
[0011]在某些实施方式中，所述物质是吸附剂。在其中所述引起生态失调的药剂是抗生素的其他实施方式中，所述物质是抗生素失活酶。
[0012]因此，在一个实施方式中，本专利技术涉及一种吸附剂，其用于在对象中治疗或预防GVHD或降低GVHD的风险或严重性的方法中。
[0013]本专利技术还涉及一种抗生素降解酶，其用于在对象中治疗或预防GVHD或降低GVHD的风险或严重性的方法中。
[0014]所述对象(或者被称为“宿主”)可以是同种异体细胞、组织或器官例如脐带血、骨髓、外周血、干细胞(例如造血干细胞和成体或胚胎干细胞)、血液制品和潜在地含有免疫活性细胞的实体器官的接受者。
[0015]在某些实施方式中，所述对象是潜在免疫活性移植例如造血干细胞(HSC)、骨髓、外周血(PBSC)和脐带血移植的接受者。
[0016]在某些实施方式中，所述潜在免疫活性移植是脐带血移植。在某些实施方式中，所述脐带血移植选自单次脐带血移植、双次脐带血移植、多次脐带血移植、操作的脐带血移植及其组合。在某些实施方式中，所述操作的脐带血移植包括离体扩增的脐带血移植。在某些实施方式中，所述操作的脐带血移植包括在移植之前用前列腺素处理所述脐带血。在某些实施方式中，所述操作的脐带血移植包括在移植之前从所述脐带血剥离T
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细胞。
[0017]在某些实施方式中，所述潜在免疫活性移植是骨髓移植。在某些实施方式中，所述免疫活性移植是外周血移植。适合的骨髓或外周血可以从儿童或成年人获得。骨髓和外周
血可以在移植之前以任何适合的方式操作。
[0018]在某些实施方式中，所述潜在免疫活性移植是干细胞移植。在某些实施方式中，所述干细胞移植是同种异体干细胞。在某些其他实施方式中，所述干细胞来自于成年人。
[0019]在某些实施方式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选自吸附剂和抗生素失活酶的物质，其用于在对象中治疗、预防、延迟移植物抗宿主疾病或降低所述疾病的风险或严重性的方法中。2.根据权利要求1所述的用途的物质，其中待治疗的对象接受、将接受或已接受引起生态失调的药剂。3.根据权利要求2所述的用途的物质，其中所述引起生态失调的药剂是被给药用于治疗或预防感染的抗生素。4.根据权利要求1至3中的任一项所述的用途的物质，其中所述物质是吸附剂。5.根据权利要求4所述的用途的物质，其中所述吸附剂是活性炭。6.根据权利要求4或5所述的用途的物质，其中所述吸附剂在包含下述组分的制剂中：
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含有所述吸附剂的核心，和
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外部包衣层，所述外部包衣层围绕所述核心形成，使得所述吸附剂在肠的下部中从所述制剂释放。7.根据权利要求6所述的用途的物质，其中所述核心还包含卡拉胶，例如κ
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卡拉胶。8.根据权利要求1至3中的任一项所述的用途的物质，其中所述物质是抗生素失活酶，其中所述对象接受、将接受或已接受用于预防或治疗感染的抗生素，并且其中所述酶适合于使所述抗生素失活。9.根据权利要求8所述的用途的物质，其中(i)所述酶是β
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内酰胺酶，特别是VIM
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2或ribaxamase，并且所述抗生素是β
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内酰胺类抗生素；或(ii)所述酶是红霉素酯酶，并且所述抗生素是大环内酯。10.根据权利要求8所述的用途的物质，其中所述酶是包含键合在一起的两种抗生素失活酶的杂合蛋白分子，所述两种酶使相同或不同的抗生素或来自于相同或不同类别的抗生素失活。11.根据权利要求8至10中的任一项所述的用途的物质，其被配制在用于口服给药的组合物中，所述组合物适合于在肠的所需部分例如肠的下部中释放所述抗生素失活酶。12.根据权利要求2至11中的任一项所述的用途的物质，其中所述引起生态失调的药剂是选自下述的抗生素：
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β
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内酰胺类，包括：
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青霉素类(例如青霉素G、青霉素V、氨苄青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧苄青霉素、卡茚西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林等)，
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耐青霉素酶的青霉素类(例如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林等)，
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头孢菌素类，例如：第一代头孢菌素类(例如头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、头孢噻吩、头孢匹林、头孢唑啉等)；第二代头孢菌素类(例如头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西、头孢西丁、头孢替坦、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢美唑、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢雷特等)；第三代头孢菌素类(例如头孢吡肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢...

【专利技术属性】
技术研发人员：让，
申请(专利权)人：达，
类型：发明
国别省市：