组合疗法制造技术

本发明专利技术提供I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂的组合。本发明专利技术还提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向人施用I型PRMT抑制剂和II型PRMT抑制剂的组合，以及以下至少一种：药学上可接受的载体和药学上可接受的稀释剂，从而治疗人的癌症。本发明专利技术进一步提供包含治疗有效量的I型PRMT抑制剂的药物组合物和治疗有效量的II型PRMT抑制剂的第二药物组合物。

Combination therapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法
本专利技术涉及治疗哺乳动物癌症的方法且涉及可用于这种治疗的组合。特别是，本专利技术涉及I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂的组合。
技术介绍
有效治疗过度增生性疾病，包括癌症，是肿瘤学领域的持续目标。通常，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程的失调引起，并且其特征在于恶性细胞的增殖，其具有无限生长、局部扩张和全身转移的潜力。正常过程的失调包括信号转导途径的异常和对与正常细胞中发现的因子不同的因子的响应。精氨酸甲基化是对参与多种细胞过程的蛋白质的重要翻译后修饰，例如基因调控、RNA加工、DNA损伤应答和信号转导。含有甲基化精氨酸的蛋白质存在于细胞核和胞质组分中，这表明催化甲基转移到精氨酸上的酶也存在于这些亚细胞腔隙中(综述于Yang,Y.&Bedford,M.T.Proteinargininemethyltransferasesandcancer.NatRevCancer13,37-50,doi:10.1038/nrc3409(2013)；Lee,Y.H.&Stallcup,M.R.Minireview:proteinargininemethylationofnonhistoneproteinsintranscriptionalregulation.MolEndocrinol23,425-433,doi:10.1210/me.2008-0380(2009))。在哺乳动物细胞中，甲基化精氨酸以三种主要形式存在：ω-NG-单甲基-精氨酸(MMA)、ω-NG,NG-不对称二甲基精氨酸(ADMA)或ω-NG,N’G-对称的二甲基精氨酸(SDMA)。每种甲基化状态都可以以不同方式影响蛋白质-蛋白质相互作用，因此有可能为底物的生物活性赋予不同的功能性后果(Yang,Y.&Bedford,M.T.Proteinargininemethyltransferasesandcancer.NatRevCancer13,37-50,doi:10.1038/nrc3409(2013))。精氨酸甲基化主要在富含甘氨酸、精氨酸(GAR)基序的情况下通过蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族的活性发生，所述蛋白质精氨酸甲基转移酶将甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)转移至底物精氨酸侧链，产生S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)和甲基化精氨酸。该蛋白质家族由10个成员组成，其中9个已被证明具有酶活性(Bedford,M.T.&Clarke,S.G.Proteinargininemethylationinmammals:who,what,andwhy.MolCell33,1-13,doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013(2009))。根据酶促反应的产物，PRMT家族分为四种亚型(I-IV型)。IV型酶甲基化内部胍基氮并且仅在酵母中描述(Fisk,J.C.&Read,L.K.Proteinargininemethylationinparasiticprotozoa.EukaryotCell10,1013-1022,doi:10.1128/EC.05103-11(2011))；I-III型酶通过单一甲基化事件产生单甲基-精氨酸(MMA，Rme1)。MMA中间体被认为是相对低丰度的中间体，然而，PRMT7的主要III型活性的选择底物可以保持单甲基化，而I型和II型酶分别催化从MMA向不对称二甲基精氨酸(ADMA，Rme2a)或对称的二甲基精氨酸(SDMA，Rme2s)的进展。II型PRMT包括PRMT5和PRMT9，然而，PRMT5是负责形成对称二甲基化的主要酶。I型酶包括PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8。PRMT1、PRMT3、PRMT4和PRMT6普遍表达，而PRMT8主要限于脑(综述于Bedford,M.T.&Clarke,S.G.Proteinargininemethylationinmammals:who,what,andwhy.MolCell33,1-13,doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013(2009))。PRMT1的错误调节和过表达与许多实体和造血系统癌症有关(Yang,Y.&Bedford,M.T.Proteinargininemethyltransferasesandcancer.NatRevCancer13,37-50,doi:10.1038/nrc3409(2013)；Yoshimatsu,M.等人，DysregulationofPRMT1andPRMT6,TypeIargininemethyltransferases,isinvolvedinvarioustypesofhumancancers.IntJCancer128,562-573,doi:10.1002/ijc.25366(2011))。PRMT1与癌症生物学之间的联系主要是通过调节相关底物上发现的精氨酸残基的甲基化。在几种肿瘤类型中，PRMT1可以通过组蛋白H4的甲基化驱动异常致癌程序的表达(Takai,H.等人，5-HydroxymethylcytosineplaysacriticalroleinglioblastomagenesisbyrecruitingtheCHTOP-methylosomecomplex.CellRep9,48-60,doi:10.1016/j.celrep.2014.08.071(2014)；Shia,W.J.等人，PRMT1interactswithAML1-ETOtopromoteitstranscriptionalactivationandprogenitorcellproliferativepotential.Blood119,4953-4962,doi:10.1182/blood-2011-04-347476(2012)；Zhao,X.等人，MethylationofRUNX1byPRMT1abrogatesSIN3Abindingandpotentiatesitstranscriptionalactivity.GenesDev22,640-653,doi:10.1101/gad.1632608(2008),以及通过其对非组蛋白底物的活性驱动异常致癌程序的表达(Wei,H.,Mundade,R.,Lange,K.C.&Lu,T.Proteinargininemethylationofnon-histoneproteinsanditsroleindiseases.CellCycle13,32-41,doi:10.4161/cc.27353(2014))。在许多这些实验系统中，其底物的PRMT1依赖性ADMA修饰的破坏降低了癌细胞的增殖能力(Yang,Y.&Bedford,M.T.Proteinargininemethyltransferasesandcancer.NatRevCancer13,37-50,doi:10.1038/nrc3409(2013))。PRMT5在细胞质和细胞核本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.01 US 62/428,7511.I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂的组合。2.权利要求1的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶3(PRMT3)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶4(PRMT4)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶6(PRMT6)抑制剂、或蛋白质精氨酸甲基转移酶8(PRMT8)抑制剂。3.权利要求1的组合，其中所述II型PRMT抑制剂为蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂或蛋白质精氨酸甲基转移酶9(PRMT9)抑制剂。4.权利要求1或2的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X为N，Z为NR4，且Y为CR5；或X为NR4，Z为N，且Y为CR5；或X为CR5，Z为NR4，且Y为N；或X为CR5，Z为N，且Y为NR4；RX为任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-4环烷基；L1为键、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、或任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个或多个亚甲基单元任选且独立被以下替代：-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、或-SO2N(RB)-；各个RA独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基和连接至硫原子时的硫保护基；各个RB独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和氮保护基，或相同氮原子上的RB和RW可与介于其间的氮一起形成任选取代的杂环；RW为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；条件是当L1为键时，RW不为氢、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；R3为氢、C1-4烷基、或C3-4环烷基；R4为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的4-至7-元杂环基；或任选取代的C1-4烷基-Cy；Cy为任选取代的C3-7环烷基、任选取代的4-至7-元杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且R5为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-4烷基、或任选取代的C3-4环烷基。5.权利要求1的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为式(II)的化合物:或其药学上可接受的盐。6.权利要求4或5的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为式(I)或式(II)的化合物，其中-L1-RW为任选取代的碳环基。7.权利要求1-2和4-6任一项的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为化合物A:或其药学上可接受的盐。8.权利要求1或3的组合，其中所述II型PRMT抑制剂为式(III)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中表示单键或双键；R1为氢、Rz或-C(O)Rz，其中Rz为任选取代的C1-6烷基；L为-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、或-OC(O)N(R)-；各个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基团；Ar为具有0-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳环，其中Ar取代有0、1、2、3、4或5个Ry基团，只要化合价允许；各个Ry独立地选自卤素、-CN、-NO2、任选取代的脂族基团、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；各个RA独立地选自氢、任选取代的脂族基团、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；各个RB独立地选自氢、任选取代的脂族基团、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RB基团与介于它们之间的原子一起形成任选取代的杂环；R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素或任选取代的脂族基团；各个RX独立地选自卤素、-CN、任选取代的脂族基团、-OR'和-N(R")2；R'为氢或任选取代的脂族基团；各个R"独立地为氢或任选取代的脂族基团，或两个R"与介于它们之间的原子一起形成杂环；且n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，只要化合价允许。9.权利要求1、3或8的组合，其中所述II型PRMT抑制剂为式(X)的化合物:或其药学上可接受的盐。10.权利要求1、3、8和9任一项的组合，其中所述II型PRMT抑制剂为化合物C：或其药学上可接受的盐。11.I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为化合物A:或其药学上可接受的盐，且其中所述II型PRMT抑制剂为化合物C：或其药学上可接受的盐。12.在需要的人中治疗癌症的方法，该方法包括向人施用权利要求1-11任一项的组合，以及以下至少一种：药学上可接受的载体和药学上可接受的稀释剂，从而治疗所述人的癌症。13.药物组合物，其包含治疗有效量的I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和第二药物组合物，该第二药物组合物包含治疗有效量的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂。14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述I型PRMT抑制剂为蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶3(PRMT3)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶4(PRMT4)抑制剂、蛋白质精...

【专利技术属性】
技术研发人员：O巴巴什，A费多里夫，S格哈特，RG克鲁格，J拉莱奥，H穆罕默德，S奥布赖恩，J鲁宾，N沙，P张，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB