用于治疗癌症的硫代乙内酰脲雄性激素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了在包括对其有需要的哺乳动物和/或人的受试者中用于治疗和/或改善与去势难治性前列腺癌相关的AR突变受体相关联的疾病、综合征、紊乱或病症的化合物、组合物和方法，受试者已证实对第一代或第二代AR拮抗剂具有抗性，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的落入式(I)的范围内的化合物、由上述组成和/或基本上由上述组成。

Thiohydrohydantoin androgen receptor antagonist for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的硫代乙内酰脲雄性激素受体拮抗剂相关申请的交叉引用在此通过引用并入2011年2月16日提交的题为“雄性激素受体调节剂及其用途”的美国专利申请—美国非临时申请号13/579,009，其要求于2010年2月16日提交的美国临时专利申请号61/305,082的权益。
本专利技术涉及如本文所定义的式(I)的化合物在对其有需要的受试者中用于治疗和/或改善与去势难治性前列腺癌相关的AR突变体受体相关的疾病、综合征、紊乱或病症的用途。
技术介绍
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤，也是西方世界癌症患者死亡的第二大原因，作为男性性器官，前列腺的发育受到雄性激素、AR和雄性激素依赖性基因的产品的高度调控。在前列腺癌累进的所有阶段期间，该疾病仍然依赖于雄性激素。抗雄性激素，包括AR拮抗剂，在治疗上用于逆转肿瘤对雄性激素作用的依赖性(ScherH，SawyersC.累进去势难治性前列腺癌的生物学：靶向雄性激素-受体信号传导轴的定向疗法，JClinOncol(临床肿瘤学杂志)2005；23:8253-8261；TranC、OukS、CleggN、ChenY、WatsonP、AroraV等人，用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄性激素的发展，Science2009；324:787-790；ScherH、FizaziK、SaadF、TaplinM、SternbergC、MillerK等人，化疗后前列腺癌中恩杂鲁胺的存活率增加，NEnglJMed2012(13)：367：1187-1197)。遗憾的是，甚至第二代高效AR拮抗剂如MDV-3100(恩杂鲁胺，)的功效在许多患者中是短暂的。AR拮抗剂通过靶向肿瘤细胞信号传导中的关键节点来改变患者护理。然而，与跨不同肿瘤学适应症的其它分子靶向癌症疗法一样，通过治疗靶标的突变而获得的抗性的出现并不罕见。这是伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者的最好例证，其中ABL激酶突变使白血病细胞对伊马替尼具有抗性。此后开发了多种下一代ABL抑制剂来规避突变并在该环境中具有活性(GorreM，MohammedM，EllwoodK，HsuN，PaquetteR，RaoP，SawyersC.BCRABL基因突变或扩增引起的STI-571癌症治疗的临床耐药性，Science2001；293:876-80；O’HareT、DeiningerMW、EideCA、ClacksonT、DrukerBJ，靶向治疗抵抗性费城染色体阳性白血病中的BCR-ABL信号传导途径，临床癌症研究(ClinCancerRes)2011；17：212–21)。重要的是，第二代和第三代AR抑制剂的活性表明该疾病仍然对失调的驱动因素“上瘾”。这导致了在不同抗性状态下靶向相同驱动癌基因的顺序疗法的范例，并且在本文中适用于AR的靶向和AR信号传导的谱系依赖性。引起受体混杂和这些抗雄性激素展现激动剂活性的能力的AR突变可至少部分地解释该现象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741CAR突变体中充当AR激动剂。在通过AR的过表达导致去势难治性的前列腺癌细胞的情况中，已证实某些抗雄性激素化合物诸如比卡鲁胺具有混合的拮抗剂/激动剂属性(TranC、OukS、CleggN、ChenY、WatsonP、AroraV等人，用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄性激素的发展，Science2009；324：787-790)。该激动剂活性帮助解释被称为抗雄性激素戒断综合征的临床观察结果，因为该综合征，使用AR拮抗剂仍进展的男性中约有30％当治疗停止时经历了血清PSA的下降(Scher,H.I.和Kelly,W.K.，JUrol1993年三月；149(3):607-9)。抗雄性激素戒断后前列腺特异性抗原下降：氟他胺戒断综合征。越来越多的证据表明，去势难治性前列腺癌(CRPC)仍然依赖于通过AR信号再激活的AR信号传导(YuanX，BalkS.在戒断后介导雄性激素受体再激活的机制，UrolOncol2009；27:36-41；LinjaM、SavinainenK、O、TammelaT、VessellaR、VisakorpiT.雄性激素受体基因在激素难熔性前列腺癌中的扩增和过表达，肿瘤研究(CancerRes)2001，61:3550-5；ChenC、WelsbieD、TranC、BaekS、ChenR、VessellaR、RosenfeldM、SawyersC，抗雄性激素治疗耐药性的分子确定因素，NatMed2004，10(1):33-9)。AR的配体结合域(LBD)中的点突变占抗性的10％-20％，其特征在于抗雄性激素药物的受体活化而非抑制(BeltranH、YelenskyR、FramptonG、ParkK、DowningS、MacDonaldT等人，靶向晚期前列腺癌的新一代顺序确定了潜在的治疗靶点和疾病异质性，EurUrol2013；63(5):920-6；BergeratJ，CéralineJ。前列腺癌中雄性激素受体突变体的多功能特性，HumMutat2009；30(2):145-57)。这些突变中的许多突变扩大了配体特异性，并且一些通过将AR拮抗剂转化为突变体受体的激动剂来赋予抗性(VeldscholteJ、Ris-StalpersC、KuiperGG、JensterG、BerrevoetsC、ClaassenE、vanRooijHC、TrapmanJ、BrinkmannAO、MulderE。人LNCaP细胞的雄性激素受体的配体结合结构域中的突变影响类固醇结合特征和对抗雄性激素的反应，BiochemBiophysResCommun.1990；173:534-40；HaapalaK、HyytinenE、RoihaM、LaurilaM、RantalaI、HelinH、KoivistoP.前列腺癌中的雄性激素受体改变在睾丸切除术和比卡鲁胺联合雄性激素阻断期间复发，实验室研究(LabInvest)2001；81(12):1647-1651；HaraT、MiyazakiJ、ArakiH、YamaokaM、KanzakiN、KusakaM、MiyamotoM.雄性激素受体的新突变：比卡鲁胺戒断综合征的可能机制，肿瘤研究(CancerRes)2003；63(1):149-153)。在临床前模型和接受ARN-509治疗的患者中，一种突变，在AR的位点876(F876L)的苯丙氨酸至亮氨酸最近显示出响应于MDV-3100和ARN-509而出现(CleggN、WongvipatJ、JosephJ、TranC、OukS、DilhasA等人，ARN-509：用于前列腺癌治疗的新型抗雄性激素药，肿瘤研究(CancerRes)2012；72(6):1494-503；BalbasM、EvansM、HosfieldD、WongvipatJ、AroraV、WatsonP等人，通过合理的药物设计克服基于突变的对抗雄性激素的抗性，Elife2013，2:e00499；KorpalM、KornJ、GaoX、RakiecD、RuddyD、DoshiS等人，雄性激素受体中的F876L突变赋予对MDV3100(恩杂鲁胺)的遗传和表型抗性，发现肿瘤(Cance本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中用于治疗和/或改善与去势难治性前列腺癌相关的AR突变受体相关联的疾病、综合征、紊乱或病症的方法，所述受试者包括哺乳动物和/或人，所述受试者已证实对第一代或第二代AR拮抗剂具有抗性，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 US 62/3599871.一种在有需要的受试者中用于治疗和/或改善与去势难治性前列腺癌相关的AR突变受体相关联的疾病、综合征、紊乱或病症的方法，所述受试者包括哺乳动物和/或人，所述受试者已证实对第一代或第二代AR拮抗剂具有抗性，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式，由上述组成和/或基本上由上述组成，所述化合物选自5-[4,4-二甲基-3-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-四氢吡喃-4-基-苯甲酰胺；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(四氢吡喃-4-基甲基)苯甲酰胺；3-甲基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-N，2-二甲基-苯甲酰胺；5-[8-[4-(1,1-二氧代噻-4-基)氧苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；5-[8-(7-异喹啉基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[5-氧代-8-(4-哌嗪-1-基苯基)-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[5-氧代-8-(3-吡啶基)-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；3-甲基-5-[8-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺；4-[3-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺；3-甲基-5-[5-氧代-8-(4-四氢噻喃-4-基氧苯基)-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-[2-(4-吡啶基)乙基]苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酰胺；5-[8-(2-萘基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[4,4-二甲基-3-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[5-氧代-8-(3-苯氧基苯基)-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-N-(环戊基甲基)-2-氟-苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-异丙基-苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-N-甲基-苯磺酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-异戊基-苯甲酰胺；5-[8-[3-氟-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；3-甲基-5-[5-氧代-8-(对甲苯基)-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；5-[8-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；N-[(2-氯苯基)甲基]-4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-苯甲酰胺；5-[8-[3-氟-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-噻吩甲基)苯甲酰胺；5-[8-(1-萘基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶氧基)苯基]-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；N-苄基-4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；5-[5-氧代-7-硫代-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；4-[6-[6-氰基-5-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺；2-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-苯甲酰基]氨基]乙酸乙酯；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-苯乙基-苯甲酰胺；5-[8-[4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺；4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；5-[8-(2-氟-4-羟基-苯基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[8-(4-羟基苯基)-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；5-[8-[2-氟-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；3-甲基-5-[8-[4-(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；5-[8-[4-[[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[8-[3-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-苯甲酰胺；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺；5-[8-[3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；5-[8-[3-氟-4-(2-嘧啶-2-基乙氧基)苯基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-8-基]-2-氟-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；N-丁基-4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·C·比格南，J·布兰奇，P·J·康诺利，L·B·T·埃斯高拿，I·希克森，L·米亚波尔，V·潘德，C·罗科波，张筑明，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE