抗人IL‑4受体的高亲和性人抗体制造技术

一种分离的人抗体或其抗体片段，其以高亲和性(K

Anti human IL receptor 4 high affinity human antibody

A separate human antibody or antibody fragment with a high affinity (K

【技术实现步骤摘要】
抗人IL-4受体的高亲和性人抗体本申请为以2009年10月27日提交的、专利技术名称为“抗人IL-4受体的高亲和性人抗体”的PCT申请PCT/US2009/062168的申请号为201410018529.6的分案申请为基础的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年4月28日，申请号为200980143007.6。专利技术背景白细胞介素-4(IL-4，又称为B细胞刺激因子或BSF-1)起初是以其响应低浓度抗表面免疫球蛋白抗体而刺激B细胞增殖的能力而得到表征。IL-4已被证明具有广泛的生物活性，包括对T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞的生长刺激。IL-4诱导II类主要组织相容性复合物分子在静息B细胞中的表达，并通过受激B细胞增强IgE和IgG1同种型的分泌。IL-4的生物活性是由特定的细胞表面IL-4受体介导的。人IL-4受体α(hIL-4R)(SEQIDNO：274)在例如美国专利5,599,905、5,767,065和5,840,869中均有描述。hIL-4R抗体在美国专利5,717,072和7,186,809中均有描述。生产可作为人治疗剂抗体的方法包括产生嵌合抗体和人源化抗体(参阅如美国专利6,949,245)。参阅，如WO94/02602和美国专利6,596,541，其中描述了产生能生成人抗体的非人转基因小鼠的一些方法。美国专利5,714,146、5,985,280和6,716,587描述了使用hIL-4R抗体的一些方法。专利技术概述在第一个方面，本专利技术提供了与人白细胞介素-4受体(hIL-4R)特异性结合的人抗体，首选的是重组人抗体。这些人抗体的特征是以高亲和性与hIL-4R结合，并能够中和hIL-4的活性。在一些具体的实施方案中，这些人抗体能够阻断与hIL-4R结合的hIL-13/hIL-13R1复合物，从而抑制hIL-13的信号发送。这些抗体可以是全长抗体(如IgG1或IgG4抗体)或者可能仅包含抗原结合部分(如Fab、F(ab’)2或scFv片段)，并可被修饰而实现其功能，如消除残余效应子功能(Reddy等人(2000)J.Immunol.164:1925-1933)。在一个一般的实施方案中，本专利技术提供了一种与hIL-4R(SEQIDNO：274)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，经单体和二聚体表面等离振子共振分析，KD为约300pM或以下。在一个更具体的实施方案中，此抗体或其抗原结合部分显示的KD为约200pM或以下、约150pM或以下、约100pM或以下，或约50pM。在各种实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断了hIL-4活性，经萤光素酶生物分析测定，IC50为约100pM或以下。在一些更具体的实施方案中，经STAT6萤光素酶生物分析测定，抗体或抗原结合片段显示出IC50为约50pM或以下，约30pM或以下，或约25pM或以下。在各种实施方案中，此抗体或抗原结合片段阻断了hIL-13活性，经STAT6萤光素酶生物分析测定，IC50为约100pM或以下，约90pM或以下，约50pM或以下，或约20pM或以下。在第二个方面，本专利技术的抗体包含选自以下一组序列的重链可变区(HCVR)序列：SEQIDNO：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258和262，或与其基本上相似的序列。在第三个方面，本专利技术的抗体包含选自以下一组序列的轻链可变区(LCVR)序列：SEQIDNO：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260和264，或与其基本上相似的序列。在一个实施方案中，本专利技术的抗体或抗体片段包含选自以下一组序列的HCVR和LCVR序列对(HCVR/LCVR)：SEQIDNO：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。在一个优选的实施方案中，此抗体或抗体片段包含HCVR/LCVR序列对SEQIDNO：162/164、210/212或18/20。含有这些HCVR/LCVR序列对的代表性抗体包括被命名为H4H098P(SEQIDNO：162/164)、H4H083P(SEQIDNO：210/212)以及H4H095P(SEQIDNO：18/20)的抗体。在第四个方面，本专利技术提供了编码HCVR的核酸分子，其中该核酸分子是一个选自以下序列的核苷酸序列：SEQIDNO：1、17、21、25、41、45、49、65、69、73、89、93、97、113、117、121、137、141、145、161、165、169、185、189、193、209、213、217、233、237、241、257和261，或其至少具有95％同源性的基本上相同的序列。在第五个方面，本专利技术提供了编码LCVR的核酸分子，其中该核酸分子是选自以下序列的序列：SEQIDNO：9、19、23、33、43、47、57、67、71、81、91、95、105、115、119、129、139、143、153、163、167、177、187、191、201、211、215、225、235、239、249、259和263，或其至少具有95％同源性的基本上相同的序列。在一个实施方案中，本专利技术的抗体包含由选自以下序列的核苷酸序列对所编码的HCVR和LCVR：SEQIDNO：1/9、17/19、21/22、25/33、41/43、45/47、49/57、65/67、69/71、73/81、89/91、93/95、97/105、113/115、117/119、121/129、137/139、141/143、145/153、161/163、165/167、169/177、185/187、189/191、193/201、209/211、213/215、217/225、233/235、237/239、241/249、257/259和261/263。在一个优选的实施方案中，此抗体或抗体片段包含由选自以下序列的核酸序列编码的HCVR/LCVR序列：SEQIDNO：161/163、209/211和17/19。在一个更优选的实施方案中，此抗体或抗体片段包含由核酸序列SEQIDNO：161/163编码的HCVR/LCVR。在第六个方面，本专利技术提供了一种包含HCDR3和LCDR3的抗体或抗原结合片段，其中HCDR3结构域选自以下一组序列：SEQIDNO：8、32、本文档来自技高网...

【技术保护点】
与人IL‑4R特异性结合的抗体或抗体的抗原结合片段在制备用于治疗变应性反应的药物中的用途，所述抗体或其抗原结合片段包含重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补决定区2(HCDR2)、重链互补决定区3(HCDR3)以及轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)、轻链互补决定区3(LCDR3)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列分别为SEQ ID NO：148、150、152、156、158、和160。

【技术特征摘要】
2008.10.29 US 12/260,3071.与人IL-4R特异性结合的抗体或抗体的抗原结合片段在制备用于治疗变应性反应的药物中的用途，所述抗体或其抗原结合片段包含重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补决定区2(HCDR2)、重链互补决定区3(HCDR3)以及轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)、轻链互补决定区3(LCDR3)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列分别为SEQIDNO：148、150、152、156、158、和160。2.如权利要求1所述之用途，其中重链和轻链CDR氨基酸序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LC...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·H·马丁，T·T·黄，J·L·费尔赫斯特，N·J·帕帕多普洛斯，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US