用THR-BETA兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法技术

本发明专利技术提供了用2‑(3,5‑二氯‑4‑((5‑异丙基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)氧基)苯基)‑3,5‑二氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑6‑甲腈、其立体异构体、其盐，或其形态形式治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法。

THR-BETA Doping for Treatment of Liver Diseases or Lipid Diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用THR-BETA兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法相关申请本申请要求2016年10月18日提交的美国专利申请U.S.S.N.62/409,83和2017年6月7日提交的美国专利申请U.S.S.N.62/516,594的优先权和权益，通过引用将其整体并入本文。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是美国最常见的慢性肝病。NASH是肝脏的脂肪性炎症，是肝硬化、纤维化和肝衰竭的主要原因。该疾病是进行性的，从脂肪变性或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)开始，进展为发炎的脂肪肝(NASH)，并最终导致肝硬化和纤维化。在严重肝功能损害发生之前，该疾病通常是无症状的。美国人群中NAFLD的患病率约为20-23％，可能高达33％，美国人群中NASH的患病率约为2-3％。一些NASH患者将进展为晚期疾病：大约15-50％的NASH患者发展为严重的纤维化，并且大约7-16％的患者发展为肝硬化。NASH肝硬化患者的肝脏特异性死亡率约为每十年10％。目前，不存在针对NASH的特定疗法。尽管治疗取得了进展，但大约70％的高风险心血管(CV)患者没有实现低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标，并且多达10％的高胆固醇血症患者不能耐受他汀类药物。升高的LDL-C水平与CV疾病相关，包括心肌梗塞和中风，以及降低LDL-C并降低CV发病率和死亡率的他汀类药物。家族性高胆固醇血症在一般人群中诊断和治疗不足(参见，例如B.G.Nordestgaard,etal.,EuropeanHeartJournal,2013,34,3478–3490)。杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)是以严重衰弱性血脂异常和早发性CV疾病为特征的遗传性疾病。患有HeFH的个体的LDL-C水平通常约为未受影响的兄弟姐妹的两倍。HeFH最常见的原因是低密度脂蛋白受体(LDLR)基因的突变。如果不治疗，早发性冠状动脉疾病可能会在HeFH患者中发展。HeFH的患病率估计为500分之一，可能高达200分之一。尽管使用新疗法(例如，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型[PCSK9]抑制剂)和标准治疗法(包括他汀类和依泽替米贝)来治疗，一些HeFH患者没有达到他们的LDL-C目标。最近对HeFH患者进行的二十多年回顾性研究显示，接受最大治疗(即具有>45％LDL-C还原能力的他汀类药物加上至少另一种降脂药)的患者中只有18.8％达到<100mg/dL的目标LDL-C水平(参见，例如，Atherosclerosis,2014May,234(1):136-41)。
技术实现思路
本专利技术提供了一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，该方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)第一段时间；(b)对从受试者、受试者的身体检查及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标记测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)获得的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。在一个实施方式中，步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。在一个实施方式中，该方法还包括(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度。在一个实施方式中，该方法还包括步骤(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。在一个实施方式中，步骤(f)中确定化合物A的第二剂量还基于受试者的至少一个人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。本专利技术还提供了治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，该方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及它们的组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；(b)根据所述测试的结果确定受试者的治疗有效量的化合物A；(c)向受试者施用治疗有效量的化合物A。在一个实施方式中，在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。在一个实施方式中，步骤(b)中化合物A的治疗有效量的确定还基于受试者的至少一个人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。在一个实施方式中，肝脏疾病是NASH。在一个实施方式中，脂质疾病是高脂血症或高胆固醇血症。在一个实施方式中，基因测试包括检测编码药物转运蛋白、药物代谢酶或甲状腺轴激素的多核苷酸，甲状腺途径基因，脂质途径基因或其组合中的多态性。例如，药物转运蛋白可以是溶质载体转运蛋白或ATP结合盒转运蛋白。例如，ATP结合盒转运蛋白可选自由ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCG2和ABCB11组成的组。例如，溶质载体转运蛋白可选自由SLC22A1、SLC22A2、SLC22A3、SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11、SLCO1B1、SLCO1B3、SLCO2B1、SLC47A1和SLC47A2组成的组。在一些实施方式中，药物代谢酶是CYP2C8。在一个实施方式中，生物标志物测试包括测量选自由甲状腺轴激素、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)和脂质生物标志物组成的组中的生物标志物的表达水平。例如，甲状腺轴激素可以是三碘甲腺原氨酸(游离T3)或其代谢物、反向T3或其代谢物、游离甲状腺素(T4)或其代谢物、促甲状腺激素(TSH)或其代谢物、促甲状腺素释放激素(TRH)或其代谢物，或其组合。例如，脂质生物标志物可选自由总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、非HDL-C、脂蛋白(a)、载脂蛋白A1(ApoA-1)、载脂蛋白B(ApoB)及其组合组成的组。在一个实施方式中，生物样品是血液或血清样品。在一个实施方式中，第一剂量为在约5至300mg范围内(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg，或约200mg)。在一个实施方式中，第二剂量为在约5至300mg范围内(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。例如，第二剂量的给药范围为每天约5至300mg(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。在一个实施方式中，有效量为约5至300mg范围内(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、或约200mg)。例如，有效量的给药范围为每天约5至300mg(例如，约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的2‑(3,5‑二氯‑4‑((5‑异丙基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)氧基)苯基)‑3,5‑二氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑6‑甲腈(“化合物A”)第一段时间；(b)对从受试者、受试者的身体检查及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标记测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)获得的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.18 US 62/409,833;2017.06.07 US 62/516,5941.一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)第一段时间；(b)对从受试者、受试者的身体检查及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标记测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)获得的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括：(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定所述至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度；(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。4.根据权利要求3所述的方法，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。5.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)，用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间；(b)对从受试者获得的生物样品、对受试者的身体检查以及它们的组合进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。6.根据权利要求5所述的应用的化合物A，其中步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。7.根据权利要求5或6所述的应用的化合物A，其中所述方法还包括：(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定所述至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度；(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。8.根据权利要求7所述的应用的化合物A，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。9.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)在制备药物中的应用，所述药物用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中，所述方法包括：(a)每天向受试者施用第一剂量的化合物A第一段时间；(b)对从受试者、对受试者的身体检查以及它们的组合获得获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试，以确定在步骤(a)之后受试者对化合物A的敏感度；(c)基于步骤(b)的敏感度结果，向受试者施用第二剂量的化合物A第二段时间。10.根据权利要求9所述的应用，其中步骤(b)的测试是测量至少一种生物标志物的表达水平的生物标志物测试。11.根据权利要求9或10所述的应用，其中所述方法还包括：(d)在步骤(a)之前对从受试者获得的第一生物样品进行第一生物标志物测试，其中第一生物标志物测试测量在步骤(b)中待测量的至少一种生物标志物的表达水平；(e)基于步骤(b)和(d)的结果确定所述至少一种生物标志物的表达水平的变化或变化程度；(f)基于步骤(e)中确定的变化或变化程度确定化合物A的第二剂量。12.根据权利要求11所述的应用，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。13.一种治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试组成的组的测试；(b)基于所述测试的结果，确定受试者对于2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)的治疗有效量；(c)向受试者施用治疗有效量的化合物A。14.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。16.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)，用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法，所述方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学测试组成的组的测试；(b)基于所述测试的结果确定受试者的化合物A的治疗有效量。17.根据权利要求16所述的应用的化合物A，其中在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。18.根据权利要求16或17所述的应用的化合物A，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。19.2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(“化合物A”)在药物的制备中的应用，所述药物用于治疗有需要的受试者的肝脏疾病或脂质疾病的方法中，所述方法包括：(a)对从受试者、对受试者进行身体检查以及其组合获得的生物样品进行选自由基因测试、生物标志物测试和药代动力学试验组成的组的测试；(b)根据基于所述测试的结果确定受试者的化合物A的治疗有效量。20.根据权利要求19所述的应用，其中在步骤(b)中使用预测算法来确定化合物A的治疗有效量。21.根据权利要求19或20所述的应用，其中确定化合物A的治疗有效量还基于受试者的至少一种人口统计学特征、受试者的药物史、受试者的身体信息或其组合。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法、应用的化合物A或应用，其中所述肝脏疾病是非酒精性脂肪性肝炎。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡·陶布，
申请(专利权)人：马德里加尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US