一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药制剂领域，涉及一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含式(I)的(S)‑3‑(三氟甲基)‑1‑(4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑醇甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。本发明专利技术提供的药物组合物不仅溶出完全，而且在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下制剂性质稳定，且吸收性质良好，相对生物利用度较高，

【技术实现步骤摘要】
一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途
本专利技术属于医药制剂领域，涉及一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)是三羧酸循环的限速酶，其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员，借助NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶I)或NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，辅酶II)作为辅助因子，催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸(α-KG)，同时分别生成NADH(还原型辅酶I)或NADPH(还原型辅酶II)。IDH同工酶有以下三种形式：依赖NADP的胞质的IDH1和线粒体的IDH2，依赖NAD的线粒体IDH3。IDH1基因位于染色体2q33.3，定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2基因位于染色体15q26.1，定位于细胞线粒体。已经在多种癌症中鉴别出IDH2突变，所述癌症例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)等。IDH2的突变包括R140和R172等，这些突变发生在活性位点的关键残基处或附近(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。研究表明存在于癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)的新的能力。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如，已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。认为IDH2突变导致的高水平2-HG的产生促成癌症的形成和发展(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。因此，对突变型IDH2及其新生活性的抑制作为以突变型IDH2的存在为特征的癌症治疗进入药物研究人员视野。研制一种安全有效的IDH抑制剂成为治疗癌症的重要方式。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现了一种三嗪类IDH抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(以下简称“式(I)化合物”)：本专利技术的专利技术人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对IDH2具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂。至今尚未见报导包含式(I)化合物的甲磺酸盐或其异构体或它们的药学可接受的盐的合适的制剂。本领域公知，在研究该类制剂的配制中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的，如许多因素影响药物的吸收，包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。因此，需要对式(I)化合物的甲磺酸盐或其衍生物进行研究，以提供符合临床用药需求的适宜制剂。在处方研究过程中，本专利技术的专利技术人发现式(I)化合物甲磺酸盐在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水中几乎不溶，在0.1M盐酸中几乎不溶，这些使得药物在胃肠道内不能以溶液状态存在，导致体内吸收差。本专利技术的一个目的是提供一种药物组合物，其包含(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶；和(b)崩解剂，本专利技术的药物组合物制成制剂能够完全溶出，且生物利用度高。本专利技术的另一个目的是提供含有本专利技术的药物组合物的药物制剂。本专利技术的再一个目的是提供本专利技术的药物组合物在制备防治肿瘤相关疾病的药物中的应用。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术一方面提供了一种药物组合物，其包含：(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶，和(b)崩解剂。在一些具体的实施方案中，本专利技术的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计，所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约2％-80％(重量/重量)，优选为约3％-70％(重量/重量)，更进一步优选为约5％-40％(重量/重量)。在一些具体的实施方案中，本专利技术的药物组合物包含的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，进一步优选为低取代羟丙基纤维素。本领域公知，在一定范围内，随着崩解剂量的增加，可以促进胶囊的崩解和药物的溶出，但是，超过一定量后，其促崩解作用会逐渐减弱，甚至阻碍药物的溶出。因此，需要对崩解剂的含量及使用方法进行研究，以使崩解剂达到最好的崩解效果。在一些实施方案中，本专利技术提供的药物组合物中崩解剂占药物组合物总重的约1％至30％(重量/重量)，优选为5％至25％(重量/重量)，更优选为10％至20％(重量/重量)。本专利技术的专利技术人发现，使用含有上述崩解剂的本专利技术的药物组合物制得的制剂能够明显改善式(I)化合物甲磺酸盐的溶出度，并且制剂在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下性质稳定，杂质少。在一些实施方案中，根据本专利技术的药物组合物中进一步含有表面活性剂，所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种；优选地，所述表面活性剂为硬脂酸、油酸、月桂酸、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、苯扎氯铵、泊洛沙姆或苯扎溴铵中的一种或多种，进一步优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，本专利技术提供的药物组合物中表面活性剂占药物组合物总量的约0％至20％(重量/重量)，优选为约1％至10％(重量/重量)，进一步优选为约4％至6％(重量/重量)。本领域公知表面活性剂可改善药物的亲水性，从而加速溶出，本专利技术的专利技术人发现随着十二烷基硫酸钠的用量从2.5％增加到10％，溶出速率呈现出先升高后降低的趋势，十二烷基硫酸钠的用量为约5％时溶出速率最快。在一些实施方案中，本专利技术提供的药物组合物中进一步包含粘合剂，所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉或蔗糖中的一种或多种。更优选地，所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。本领域公知，处方中粘合剂的适量增加可以改善制粒后颗粒的硬度和流动性，但是，用量过多，一方面会使制粒工艺不易控制，颗粒容易过湿，另一方面，也会导致颗粒崩解困难，药物溶出缓慢，因此，需要对粘合剂的含量进行研究。在本专利技术中的一些实施方案中，本专利技术提供的药物组合物中粘合剂占制剂药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，优选为约0.5％至5％(重量/重量)，进一步优选为约0.5％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶，

【技术特征摘要】
2018.01.19 CN 20181005125251.一种药物组合物，其包含：(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶，和(b)崩解剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述式(I)化合物甲磺酸盐为晶型或无定型物。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。4.根据权利要求1-3之任一项的药物组合物，其进一步包含表面活性剂，所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种。5.根据权利要求1-4之任一项的药物组合物，其进一步包含粘合剂，所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种。6.根据权利要求1-5之任一项的药物组合物，其进一步包含润滑...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立文，杜爽，程宏明，朱林，吴雅霜，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32