一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物制造技术

本本发明专利技术提供了一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P的质量比为(0.09‑0.21)：1。所述P晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，粒径大小合适，且粒度分布曲线呈正态单峰分布，适合制剂开发。

Composition of a Paclitaxel and Carbazole STAT Inhibitor Mesylate Crystal P

The present invention provides a combination of paclitaxel and carbazole STAT inhibitor crystalline P containing active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. The active ingredients are composed of paclitaxel and STAT3 inhibitor crystalline P shown in formula (I). The mass ratio of paclitaxel to STAT3 inhibitor crystalline P shown in formula (I) is (0.09 0.21):1. The P crystal has good physical and chemical stability, solubility and bioavailability. The particle size is suitable, and the particle size distribution curve is normal single peak distribution, which is suitable for preparation development.

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有肿瘤作用的化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
技术介绍
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。信号传导与转录激活因子-3(SignalTransducerandActivatorofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐，具有下式结构：该化合物体外细胞活性检测发现其对前列腺癌细胞DU-145具有良好的抑制活性，IC50值为8.4nM，具有良好的应用前景。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
技术实现思路
在对4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的晶型研究中，本专利技术的专利技术人共发现了几十种晶型，实验表明，在得到的众多晶型中，其中P晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，粒径大小合适，D50为35～40μm，且粒度分布曲线呈正态单峰分布，适合制剂开发。第一方面，一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P的质量比为(0.09-0.21)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制剂的化学名为4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐，化学式为：本专利技术提供4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为12.2±0.2°、16.9±0.2°、23.1±0.2°处显示特征峰。本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的P晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。具体地，本专利技术提供的4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.7±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、31.0±0.2°、40.5±0.2°处显示特征峰。更为具体地，本专利技术提供的4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.7±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、13.7±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、17.6±0.2°、18.6±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、31.0±0.2°、40.5±0.2°处显示特征峰。本专利技术提供的4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐P晶型具有如图1所述X-衍射图。第二方面，本专利技术提供本专利技术的4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐P晶型的制备方法，所述的方法包括如下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；步骤h：式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-乙基-9H-咔唑反应制得式(8)的化合物；步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物；步骤k：式(I)的化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐，将所得甲磺酸盐加入甲醇-丙酮-异丙醇混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P的质量比为(0.09‑0.21)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制剂的化学名为4‑(9‑乙基‑9H‑咔唑‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺甲磺酸盐，化学式为：

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型P的质量比为(0.09-0.21)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制剂的化学名为4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐，化学式为：2.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为12.2±0.2°、16.9±0.2°、23.1±0.2°处显示特征峰。3.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.7±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、31.0±0.2°、40.5±0.2°处显示特征峰。4.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.7±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、13.7±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、17.6±0.2°、18.6±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、31.0±0.2°、40.5±0.2°处显示特征峰。5.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂甲磺酸盐晶型P联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的P晶型的制备方法，包括如下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；步骤d：式(3)的化合物氨基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭程杰，
申请(专利权)人：南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32