包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物制造技术

本发明专利技术提供一种药物，其包含(A)与(B)的组合，所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物(式(I)中，P为氢原子或形成前体药物的基团，A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
本专利技术涉及流感治疗用药物，其包含具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的化合物、其前体药物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，与至少一种具有抗流感活性的化合物、或其药学上可接受的盐、具有抗流感作用的抗体的组合。
技术介绍
流感为由流感病毒感染所引起的急性呼吸器官传染病。在日本，每年冬天有高达几百万人的流感样患者的报道，流感伴随着高罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险群体中，流感是特别重要的疾病，在老年人中合并肺炎率较高，由于流感而死亡的人中老年人占多数。但是，目前使用的金刚烷胺及奥司他韦等，存在会出现抗性株、副作用的问题。目前，已出于减少流感病毒的耐受、增强治疗效果和/或减少副作用等目的而对与抗流感剂组合使用的方法进行了研究。然而，可用于组合的药品的数量有限，未必会得到令人满意的效果。作为抗流感剂，公知的有阻碍病毒的出核过程的金刚烷胺(Amantadine；商品名：Symmetrel)、金刚乙胺(Rimantadine；商品名：Flumadine)、作为抑制病毒从细胞的出芽/释放的神经氨酸酶抑制剂的奥司他韦(Oseltamivir；商品名：Tamiflu)、扎那米韦(Zanamivir；商品名：瑞乐沙(Relenza))、帕拉米韦(Peramivir；商品名：Rapiacta)、拉尼米韦(Laninamivir；商品名：Inavir)、阻碍RNA聚合酶的法匹拉韦(Favipiravir；商品名：Avigan)。另外，关于在对流感病毒显示效果的各种机理中发挥作用的化合物、抗体，已作为抗流感剂的候选而进行了研究。可列举例如：具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、具有M2蛋白抑制作用的化合物、具有PB2Cap结合抑制作用的化合物、具有HA成熟抑制作用的化合物、重组唾液酸酶、具有重装配(re-assemble)抑制作用的化合物、具有RNA干扰作用的化合物、具有血凝素的受体结合抑制作用的化合物、具有HA的膜融合抑制作用的化合物、具有NP的核易位抑制作用的化合物、具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用的化合物、具有CXCR抑制作用的化合物、具有CRM1抑制作用的化合物、抗HA抗体等。在专利文献1及2中，记载了具有CEN抑制作用的由下式表示的化合物及它们的前体药物。但是，并没有关于将其与其它药品组合使用的公开或启示。[化学式1]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/147068号公报专利文献2：国际公开第2012/039414号公报
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供具有较强的抗流感病毒活性、副作用较少、在流感的治疗或预防等中有用的药物。解决问题的方法在日本特愿2015-090909(作为日本专利第5971830号而于2016年8月17日登记公告)中，记载了具有CEN抑制作用的以下式表示的化合物。[化学式2]作为可以与上述化合物一起使用的药品，罗列性记载了6种机理的抗流感剂。但是，在该文献中对于具体的组合并没有记载，对于组合使用的效果也没有公开或启示。本专利技术提供以下所示的专利技术。(1)药物，其包含A与B的组合，所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，[化学式3](式(I)中，P为氢原子或形成前体药物的基团，A1为CR1AR1B、S或O，A2为CR2AR2B、S或O，A3为CR3AR3B、S或O，A4各自独立地为CR4AR4B、S或O，其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个，R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R4A各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环，n为1～2的整数，R1为[化学式4]所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。(2)上述(1)所述的药物，其中，[化学式5]所示的基团为[化学式6](式中，各符号与上述(1)同义)。(3)上述(1)或(2)所述的药物，其中，所述(A)为下式所示的化合物、或者其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。[化学式7](4)上述(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，P为氢原子或选自下式中的基团：a)-C(＝O)-PR0，b)-C(＝O)-PR1，c)-C(＝O)-L-PR1，d)-C(＝O)-L-O-PR1，e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1，f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1，g)-C(＝O)-O-PR2，h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，i′)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)，j)-C(PR3)2-O-PR4，k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4，l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4，o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2，q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4，r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2，s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4，t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2，v)-(C(PR3)2)p-PR6，w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)，x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2，x′)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4，x″)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1，y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，aa)-S(＝O)2-PR10,ab)-PR11，ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12，及ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13，(式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基、或直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烯基，K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基硫基，PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物，其包含(A)与(B)的组合，所述(A)为式(I)所示的化合物、或者其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 JP 2015-2444921.药物，其包含(A)与(B)的组合，所述(A)为式(I)所示的化合物、或者其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，式(I)中，P为氢原子或形成前体药物的基团，A1为CR1AR1B、S或O，A2为CR2AR2B、S或O，A3为CR3AR3B、S或O，A4各自独立地为CR4AR4B、S或O，其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个，R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R4A各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环，n为1～2的整数，R1为所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。2.根据权利要求1所述的药物，其中，所示的基团为式中的各符号与权利要求1同义。3.根据权利要求1或2所述的药物，其中，(A)为下式所示的化合物、或者其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，P为氢原子或选自下式中的基团：a)-C(＝O)-PR0、b)-C(＝O)-PR1、c)-C(＝O)-L-PR1、d)-C(＝O)-L-O-PR1、e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、g)-C(＝O)-O-PR2、h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、i’)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)、j)-C(PR3)2-O-PR4、k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4、l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4、o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2、q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4、r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2、s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4、t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4、u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2、v)-(C(PR3)2)p-PR6、w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)、x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2、x’)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4、x”)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1、y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)、aa)-S(＝O)2-PR10、ab)-PR11、ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12、及ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13，式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基、或直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烯基，K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基硫基，PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，相邻的碳原子上的2个PR3任选共同形成亚烯基或亚烷基，PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，PR5各自独立地为羟基或OBn，PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的炔基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，PR12各自独立地为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，PR13为任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，p为2～3的整数，q为1～2的整数，r为2～4的整数，t为2～4的整数，取代基组A：氧代基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、螺环、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基，取代基组B：螺环、及卤素。5.根据权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，P为氢原子或选自下式中的基团：a)-C(＝O)-PR0、b)-C(＝O)-PR1、g)-C(＝O)-O-PR2、h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、i’)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)、l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4、v)-(C(PR3)2)p-PR6、x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2、x’)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4、x”)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1、y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)、aa)-S(＝O)2-PR10、ab)-PR11、ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12、及ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13、式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基，K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，PR0为任选被取代基组A取代的烷基，PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，相邻的碳原子上的2个PR3任选共同形成亚烯基或亚烷基，PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：宍户贵雄，熨斗武志，山本敦子，北野光崇，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP