布立尼布作为治疗登革病毒感染的药物及其制药用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗登革病毒感染的药物及其制药用途，具体地，公开了式I所示化合物或其药物可接受盐在治疗或预防黄病毒类病毒感染的药物中的用途

【技术实现步骤摘要】
布立尼布作为治疗登革病毒感染的药物及其制药用途
本专利技术涉及医药领域,具体涉及一种化合物制备治疗黄病毒类的药物中的用途。
技术介绍
登革病毒(denguevirus,DENV)属黄病毒科，黄病毒属(Flaviviridae),是当今世界上分布最广的一种虫媒病毒，主要由叮咬人的埃及伊蚊和白纹伊蚊传播引起登革热，其中以出现登革出血热/登革休克综合征(denguehemorrhagicfever/dengueshocksyndrome,DHF/DSS)更为严重。该病毒有四个血清型，血清2型是流行病株登革热(denguefever)是经蚊媒传播的急性传染病，主要在热带、亚热带地区流行见图一。自1779年首次发现登革热以来，世界各地陆续爆发登革热疫情。据WHO估计，目前全球约2/5的人口受到登革热的威胁，每年有亿计的人感染该病毒。我国除台湾地区有流行外，其疫情主要集中在广东，多呈爆发和输入性流行的特征，已知的4种血清型登革病毒在我国均有发现，而且呈扩散加大的趋势。目前，登革病毒感染的机制扔不明确，由于各血清型之间缺乏有效的交叉保护，又存在抗体依赖的增强作用等，至今仍无安全有效的疫苗可用，临床上还没有有效的治疗药物。虽然发现了许多针对登革热病毒主要蛋白的活性分子，但由于种种原因(如毒副作用等问题)，目前还没有针对登革热病毒的药物和疫苗，因此，针对登革热的抗病毒活性分子的发现具有重要的生物学研究意义和实践意义，为开发登革热病毒的有效药物提供支持。目前，登革病毒感染的机制仍不明确，由于各血清型之间缺乏有效的交叉保护，又存在抗体依赖的增强作用等，至今仍无安全有效的疫苗可用，临床上还没有有效的治疗药物。虽然发现了许多针对登革热病毒主要蛋白的活性分子，但由于种种原因(如毒副作用等问题)，目前还没有针对登革热病毒的药物上市。本专利技术涉及的化合物布立尼布BrivanibAlaninate是2006年发表的一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂【Bhide,RajeevS.,etal."Discoveryandpreclinicalstudiesof(R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo2,1-f1,2,4triazin-6-yloxy)propan-2-ol(BMS-540215),aninvivoactivepotentVEGFR-2inhibitor."JournalofMedicinalChemistry49.7(2006):2143-6.】。对于本专利技术涉及的布立尼布BrivanibAlaninate在制备治疗或预防2型登革热病毒感染药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对2型登革热病毒抑制活性具有良好的效果，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于登革热病毒感染的治疗和防治显然具有显著的进步，极有可能被开发成新型的抗登革热感染的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供了一种BrivanibAlaninate，即式I所示化合物在作为制备治疗或预防登革病毒感染药物中的应用，BrivanibAlaninate在10.0μM浓度下对2型登革热病毒的抑制率为107.64％。而BrivanibAlaninate在10.0μM条件下，对BHK-21细胞的存活率为92.74％。BrivanibAlaninate能够有效地抑制登革热病毒的增值，单是对细胞毒性很小，可进一步开发为治疗登革热病毒感染的药物，具有广泛的应用前景。所述化合物BrivanibAlaninate结构如式I所示：本专利技术涉及的化合物BrivanibAlaninate是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，是Brivanib的前体药物。对于本专利技术涉及的BrivanibAlaninate在制备治疗或预防2型登革热病毒感染药物中的用途属于首次公开，而且其对2型登革热病毒抑制活性具有良好的效果，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于登革热病毒感染的治疗和防治显然具有显著的进步，极有可能被开发成新型的抗登革热感染的药物。本专利技术一个方面提供了式I所示化合物或其药物可接受盐在制备治疗或预防黄病毒类病毒感染的药物中的用途本专利技术另一个方面提供了式I所示化合物或其药物可接受盐在制备治疗或预防登革病毒感染的药物中的用途。在本专利技术的技术方案中，登革病毒为登革病毒1-4型。在本专利技术的技术方案中，登革病毒为登革病毒2型。本专利技术再一个方面提供了式I所示化合物或其药物可接受盐在制备抑制登革病毒中NS3和E蛋白的mRNA的药物中的用途。本专利技术再一个方面提供了式I所示化合物或其药物可接受盐在制备抑制登革病毒中NS3和E蛋白的蛋白质表达的药物中的用途。本专利技术再一个方面提供了一种治疗登革病毒感染的药物组合物，其含有作为活性物质的式I所示化合物或其药物可接受盐。在本本专利技术的技术方案中，所述药物组合物为注射制剂、口服制剂或外用制剂。在本专利技术的技术方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。附图说明图1为BrivanibAlaninate对DENV2感染后的BHK-21细胞内病毒RNA的抑制作用。图2为BrivanibAlaninate对DENV2感染后的BHK-21细胞内病毒蛋白合成的抑制作用。图3为BrivanibAlaninate对DENV2感染后的BHK-21细胞产生子代病毒的抑制作用。具体实施方式实施例1BrivanibAlaninate对BHK-21细胞的毒性实验：BHK-21细胞(乳仓鼠肾细胞)是DENV2的易感细胞。实验中的BHK-21细胞为本科室所有；MTT购自碧云天生物技术研究所；胎牛血清购自美国GIBICO公司；细胞培养板购自美国康宁公司；RPMI1640培养基购自美国GIBICO公司。实验步骤如下：1接种BHK-21细胞：用含10％(V/V)胎牛血清的RPMI1640培养基配成单个细胞悬液，以每孔10000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔接种体积100μl2培养BHK-21细胞：在37℃，5％(V/V)CO2培养条件下培养24小时；3加入BrivanibAlaninate：吸弃每个孔中的培养基，向各个孔加入100μl用10％(V/V)胎牛血清的RPMI1640培养基稀释成相应浓度的BrivanibAlaninate，对照孔加入不含药物的10％(V/V)胎牛血清的RPMI1640培养基100μl；4呈色：培养48小时后，每孔加5mg/mlMTT溶液10μl，在37℃，5％(V/V)CO2培养条件下继续培养4小时，然后加入DMSO，至普通光学显微镜下观察发现Formazan全部溶解；5测量与计算：在570nm测定吸收值，BrivanibAlaninate不同浓度下的细胞的存活率为该浓度下细胞吸光度值比上对照孔的吸光值，再乘以100％。表1不同浓度的BrivanibAlaninate对BHK-21细胞的毒性实验实验结果证明不同浓度的BrivanibAlaninate对BHK-21存活率基本没有影响，显示出BrivanibAlaninate毒性教低。实施例2BrivanibAlaninate对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药物可接受盐在制备治疗或预防黄病毒类病毒感染的药物中的用途

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药物可接受盐在制备治疗或预防黄病毒类病毒感染的药物中的用途2.式I所示化合物或其药物可接受盐在制备治疗或预防登革病毒感染的药物中的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其中，登革病毒为登革病毒1-4型。4.根据权利要求2所述的用途，其中，登革病毒为登革病毒2型。5.式I所示化合物或其药物可接受盐在制备抑制登革病毒中NS3和E蛋白的mRNA的药物中的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚新刚，万毅虹，唐晓东，刘叔文，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44