靶向治疗学制造技术

本发明专利技术涉及靶向治疗学。本发明专利技术提供包括缀合（conjugated）到结合部分上的效应物部分的药理学化合物，所述结合部分将所述效应物部分导向目标生物靶点。本发明专利技术还提供包括所述化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。所述化合物可被描述为蛋白质相互作用结合部分‑药物缀合物（SDC‑TRAP）化合物，其包括蛋白质相互作用结合部分和效应物部分。例如，在涉及治疗癌症的某些实施方案中，该SDC‑TRAP可包括缀合到作为效应物部分的细胞毒性剂上的Hsp90抑制剂。

Targeted therapeutics

【技术实现步骤摘要】
靶向治疗学本申请是申请日为2013年4月16日、申请号为201380031377.7、专利技术名称为“靶向治疗学”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2012年4月16日提交的美国临时专利申请No.61/624,639和2013年3月15日提交的美国非临时申请No.13/843,771的优先权。上述各申请的内容全文并入本文作为参考。专利
本专利技术涉及包括缀合（conjugated）到结合部分（bindingmoiety）上的效应物部分（effectormoiety）的药理学化合物，所述结合部分将所述效应物部分导向目标生物靶点。该化合物具有广泛的药理学用途，包括治疗、诊断和成像。例如，该化合物可以将治疗效应物部分（therapeuticeffectormoieties）特异性导向目标靶细胞或组织，以靶向化学治疗癌症之类的病症。专利技术背景尽管在化学疗法中已取得巨大的进步，但目前可得的治疗学和疗法仍不令人满意并且对被确诊患有化疗治疗疾病（例如癌症）的大多数患者的预后仍然不佳。通常，不合意的副作用限制了化学疗法以及采用潜在有毒部分的其它疗法和诊断学的适用性和/或效果。许多疾病和障碍以在特定类型的细胞中存在高含量的某些蛋白质为特征。在一些情况下，这些高含量蛋白质的存在由过度表达造成。在历史上，这些蛋白质中的一些已经是治疗性分子的有效靶点或用作疾病检测中的生物指标。已被公认为有效治疗靶点的一类过度表达的细胞内蛋白被称作热休克蛋白。热休克蛋白（HSPs）是响应升高的温度和其它环境应力（如紫外线、营养不足和缺氧）而上调的一类蛋白质。HSPs具有许多已知功能，包括充当其它细胞蛋白（被称作客户蛋白（clientproteins））的伴侣蛋白以促进它们的适当折叠和修复并有助于错误折叠的客户蛋白的重折叠。HSPs有几个已知的家族，各自具有自己的客户蛋白组。Hsp90是最大量的HSP家族之一，占未应激细胞中的蛋白质的大约1-2%，并在应激细胞中增加至大约4-6%。Hsp90的抑制通过泛素蛋白酶体通路使其客户蛋白降解。不同于其它伴侣蛋白，Hsp90的客户蛋白主要是参与信号转导的蛋白激酶或转录因子，其许多客户蛋白已表明参与癌症进程。突变分析表明Hsp90是正常真核细胞的存活所必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，表明其在癌细胞的存活中可能起到重要作用且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量突变的和过表达的癌蛋白，它们的折叠依赖Hsp90。此外，由于肿瘤的环境通常因缺氧、营养不足、酸中毒等而恶劣，肿瘤细胞尤其依赖Hsp90存活。此外，Hsp90的抑制导致许多癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，以使其是抗癌药的有吸引力的靶点。考虑到上述情况，Hsp90已经是药物开发的有吸引力的靶点，包括如ganetespib、AUY-922和IPI-504之类的Hsp90抑制剂（Hsp90i）化合物。同时，这些化合物中表现出初期前景的某些化合物，例如格尔德霉素的进展被这些化合物的毒性特性拖慢。迄今开发的Hsp90i化合物据信作为抗癌药表现出巨大前景，但迄今仍未探索可利用Hsp90在癌细胞中的普遍性的其它方式。因此，需要选择性靶向在与特定疾病或障碍相关的细胞中过度表达的蛋白质，如Hsp90的治疗性分子。专利技术概述本专利技术提供包括缀合到结合部分上的效应物部分的药理学分子（“SDC-TRAPs”），所述结合部分将所述效应物部分导入目标靶细胞以将所述分子截留在靶细胞中。在具体实施方案中，效应物部分经由可裂解键或连接物缀合到结合部分上，以使该可裂解键或连接物在SDC-TRAP进入靶细胞后优先裂解。本申请的专利技术人已经发现，本专利技术的SDC-TRAP分子可用于将效应物部分选择性递送给特定类型的细胞以提高效应物部分与其它细胞相比在靶细胞中的细胞内水平。本专利技术人已经证实，本专利技术的某些SDC-TRAP分子通过被动扩散进入靶细胞并选择性留在靶细胞中。具体而言，本专利技术人已经表明，本专利技术的某些SDC-TRAP分子仅选择性留在过度表达该结合部分结合至的蛋白质或以其它方式具有该蛋白质的高细胞内水平的细胞中。本文中描述的这些SDC-TRAP分子和使用这些分子的方法有许多优点。具体而言，本专利技术提供靶向目标细胞并留在细胞内足够长的时间以使效应物部分发挥所需生物效应的SDC-TRAP分子。在一个实施方案中，这些SDC-TRAPs能够基于特定疾病或障碍特有的细胞内蛋白质的过度表达将效应物部分靶向特定类型的细胞。相应地，本专利技术提供包括该化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。在具体实施方案中，本申请例举使用Hsp90相互作用部分（例如抑制剂）作为SDC-TRAPs中的结合部分。但是，本专利技术意在包括其它结合部分，包括本文中考虑、列举和例举的那些。相应地，在涉及治疗癌症或炎症的某些实施方案中，该SDC-TRAP包括缀合到效应物部分上的Hsp90抑制剂部分。在某些实施方案中，该效应物部分是细胞毒性效应物部分。在另一实施方案中，该SDC-TRAP包括在连接在结合部分上的同时仍有效的效应物部分。在这种实施方案中，键或连接物在靶细胞中的裂解不是本专利技术的必要特征。在另一些情况下（如细胞毒性效应物部分），该效应物部分应该仅在靶细胞内连接物或键裂解并从SDC-TRAP分子上释放效应物部分后才有效。在任一情况下，应该快速清除（例如从血浆或其它非靶细胞或组织中）没有进入靶细胞的SDC-TRAPs。在另一实施方案中，该SDC-TRAP的结合部分结合靶细胞内的蛋白质，其本身可产生所需生物效应（例如抑制靶细胞内的Hsp90）。在一个实施方案中，该结合部分通过不仅结合靶细胞中存在的细胞内蛋白质、还通过发挥特定的所需生物效应而有助于该SDC-TRAP的总体效力。例如，如果该结合部分是Hsp90抑制剂且靶细胞是癌细胞，则该SDC-TRAP的总体活性不仅来自效应物部分，还来自该Hsp90抑制剂的生物活性。或者，该结合部分与其蛋白质靶的相互作用不提供生物效应，而是仅用于将SDC-TRAP吸引并保留在靶细胞内。在这一实施方案中，该结合部分可以可逆结合到细胞内靶蛋白上并实现游离和结合的SDC-TRAP分子之间的细胞内平衡。这种平衡可以通过例如酶法裂解、水解或降解使SDC-TRAP裂解和更有效递送效应物部分，例如从结合部分上释放效应物部分。在一些情况下，该效应物部分直到发生这种释放才有活性。在各种方面和实施方案中，本专利技术提供许多优点。例如，该SDC-TRAP可提供靶向治疗，使效力最大化和/或将不合意的副作用减至最少。该SDC-TRAP可以实现因毒性和/或不合意的全身效应而本来不适合独自给药的效应物部分的靶向利用。该SDC-TRAP可促进此类效应物部分靶向细胞内靶点-即由于其尺寸和化学性质，该SDC-TRAP可以被动扩散（或在一些情况下被主动转运）到具有目标细胞内靶点的细胞中。或者，该SDC-TRAP可以以选择性方式递送细胞毒性分子以破坏靶细胞，如癌细胞或炎性细胞。下面详细论述另一些优点。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含结合部分和效应物部分的结合部分-药物缀合物（SDC-TRAP）。/n

【技术特征摘要】
20120416 US 61/624639;20130315 US 13/8437711.包含结合部分和效应物部分的结合部分-药物缀合物（SDC-TRAP）。


2.权利要求1的SDC-TRAP，其中所述结合部分是Hsp90配体或其前药。


3.权利要求2的SDC-TRAP，其中所述Hsp90配体是Hsp90抑制剂，所述Hsp90抑制剂选自ganetespib、格尔德霉素、马克霉素、tripterins、坦螺旋霉素和根赤壳菌素。


4.权利要求1-3任一项的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是成像部分。


5.权利要求1-3任一项的SDC-TRAP，其中所述效应物部分是细胞毒性部分。


6.权利要求5的SDC-TRAP，其中所述细胞毒性部分是SN-38、苯达莫司汀、VDA、阿霉素、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-AAG、5-FU、阿比特龙、克唑替尼或它们的片段。


7.权利要求1-3任一项的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP的分子量小于大约1600道尔顿，小于大约1200道尔顿，小于大约800道尔顿，小于大约600道尔顿，小于大约400道尔顿。


8.权利要求1-3任一项的SDC-TRAP，其中所述结合部分和所述效应物部分通过连接物共价连接。


9.权利要求8的SDC-TRAP，其中所述连接物选自酰胺、二硫化物、氨基甲酸酯、酯和醚连接物。


10.权利要求1的SDC-TRAP，其中所述SDC-TRAP选自SDC-TRAP-0011、SDC-TRAP-0012、SDC-TRAP-0014、SDC-TRAP-0063、SDC-TRAP-0064、SDC-TRAP-0065、SDC-TRAP-0066、SDC-TRAP-0084、SDC-TRAP-0086、SDC-TRAP-0088、SDC-TRAP-0087、SDC-TRAP-0089、SDC-TRAP-0090、SDC-TRAP-0091、SDC-TRAP-0092、SDC-TRAP-0104、SDC-TRAP-0106、SDC-TRAP-0107、SDC-TRAP-0145、SDC-TRAP-0204、SDC-TRAP-0207、SDC-TRAP-0206、SDC-TRAP-0205、SDC-TRAP-0208、SDC-TRAP-0209、SDC-TRAP-0210、SDC-TRAP-0213、SDC-TRAP-0214、SDC-TRAP-0215、SDC-TRAP-0216、SDC-TRAP-0217、SDC-TRAP-0218、SDC-TRAP-0027、SDC-TRAP-0028、SDC-TRAP-0029、SDC-TRAP-0037、SDC-TRAP-0038、SDC-TRAP-0046、SDC-TRAP-0047、SDC-TRAP-0067、SDC-TRAP-0070、SDC-TRAP-0077、SDC-TRAP-0079、SDC-TRAP-0081、SDC-TRAP-0083、SDC-TRAP-0094、SDC-TRAP-0095、SDC-TRAP-0101、SDC-TRAP-0220、SDC-TRAP-0010、SDC-TRAP-0023、SDC-TRAP-0024、SDC-TRAP-0026、SDC-TRAP-0042、SDC-TRAP-0043、SDC-TRAP-0044、SDC-TRAP-0045、SDC-TRAP-0055、SDC-TRAP-0056、SDC-TRAP-0057、SDC-TRAP-0058、SDC-TRAP-0060、SDC-TRAP-0061、SDC-TRAP-0071、SDC-TRAP-0072、SDC-TRAP-0073、SDC-TRAP-0074、SDC-TRAP-0075、SDC-TRAP-0076、SDC-TRAP-0097、SDC-TRAP-0100、SDC-TRAP-0111、SDC-TRAP-0112、SDC-TRAP-0...

【专利技术属性】
技术研发人员：DU基马纳马达，英伟文，
申请(专利权)人：马德里加尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US