包含靶向治疗剂的联合疗法制造技术

本发明专利技术提供了药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。类似地，本发明专利技术提供了包括该化合物的组合物、试剂盒和方法(例如治疗、诊断和成像)。该化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合部分‑药物缀合物(SDC‑TRAP)化合物，其包括蛋白质相互作用结合部分和效应物部分。例如，在针对治疗癌症的某些实施方案中，SDC‑TRAP可包括与作为效应物部分的细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂。

Combination therapy with targeted therapeutic agents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含靶向治疗剂的联合疗法相关申请的引用本申请要求于2017年6月20日提交的题为“包含靶向治疗剂的联合疗法”的美国临时专利申请号62/522,306的优先权，其全部内容通过引用并入本文。公开领域本专利技术涉及包含药理学化合物的联合疗法，该药理学化合物包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。联合疗法可用于诸如癌症的疾病的靶向化学疗法治疗。背景尽管已经在化学疗法中取得了巨大的进步，但是当前可用的治疗剂和疗法仍然不能令人满意，并且大多数被诊断出患有接受化学疗法治疗的疾病(例如癌症)的患者的预后仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性受到不希望副作用的限制。许多疾病和病症的特征是特定类型的细胞中某些蛋白质的高存在水平。在某些情况下，蛋白质的这些高存在水平是由过度表达引起的。从历史上看，这些蛋白质中的一些一直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标志物。一类已经被识别为有用治疗靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热激蛋白。热激蛋白(HSP)是响应于高温和其他环境压力(例如紫外线、营养缺乏和氧缺乏)而被上调的一类蛋白质。HSP具有许多已知的功能，包括充当其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的HSP家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。Hsp90是最丰富的HSP家族之一，在不受应激的细胞中约占蛋白质的1-2％，在受应激的细胞中增加到约4-6％。Hsp90的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，Hsp90的客户蛋白主要是与信号传导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的作用更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于Hsp90进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。另外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于Hsp90。此外，Hsp90的抑制导致多种癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，Hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、AUY-922和IPI-504的Hsp90抑制剂(Hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格尔德霉素)的进展因那些化合物中的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的Hsp90i化合物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究可能影响Hsp90在癌细胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中过度表达的蛋白质如Hsp90的治疗性分子。公开内容本专利技术提供了包含SDC-TRAP-0063和至少一种PARP抑制剂的药物组合物。还提供了制备和使用该药物组合物的方法。通过下面的附图和实施例更详细地描述本专利技术，这些附图和实施例仅用于说明目的而不是限制性的。附图的简要说明图1A显示了在非小细胞肺癌(NSCLC)H460模型中用他拉唑帕尼(talazoparib)、SDC-TRAP-0063以及SDC-TRAP-0063和他拉唑帕尼的组合治疗后的平均肿瘤体积变化。图1B显示了在H460模型中用他拉唑帕尼、SDC-TRAP-0063以及SDC-TRAP-0063和他拉唑帕尼的组合治疗后的体重减轻。图2显示了在卵巢PDX模型中用奥拉帕尼(olaparib)、SDC-TRAP-0063以及SDC-TRAP-0063和奥拉帕尼的组合治疗后的平均肿瘤体积变化。从以下详细描述和权利要求，本专利技术的其他特征和优点将显而易见。详细说明本专利技术提供了分子，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。通过将本专利技术的分子捕获在所需的细胞例如癌细胞中，本专利技术的分子允许效应物部分的选择性靶向。由于分子与高浓度细胞内蛋白质的选择性结合，这些分子可被描述为在细胞内被捕获的小分子药物缀合物(SDC-TRAP)。为了将本专利技术的分子捕获在受关注的细胞内，作为SDC-TRAP分子一部分的结合部分与在靶细胞中过度表达的蛋白质相互作用。在示例性的实施方案中，过度表达的蛋白质是特定疾病或病症的特征。因此，本专利技术提供了包括本专利技术分子的组合物、试剂盒和方法(例如治疗、诊断和成像)。在本专利技术的一个实施方案中，SDC-TRAP允许递送效应物分子，否则由于毒性和/或不希望的全身作用，该效应物分子不适合单独施用。使用本文所述的靶向递送分子(SDC-TRAP)允许毒性太高而无法通过当前方法施用的效应物部分以较低水平给药，从而使毒性的效应物以亚毒性水平靶向特定的患病细胞。在各种示例性方面和实施方案中，本专利技术提供了用于治疗癌症的化合物。例如，SDC-TRAP可以包含Hsp90结合部分(即靶向性Hsp90，其与正常细胞相比在癌细胞中过度表达)和效应物部分(例如，Hsp90结合部分可以是与细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂)。如上所述，本文以Hsp90靶向的结合部分和细胞毒性剂来例示本专利技术。旨在将本文考虑、提及或描述的其他结合部分包括在本专利技术的范围内。在各个方面和实施方案中，本专利技术提供了包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP分子能够通过被动转运进入细胞。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的能力可能是SDC-TRAP的一种或多种独特化学性质(例如大小、重量、电荷、极性、疏水性等)的结果，并且可以促进SDC-TRAP的递送和/或作用。SDC-TRAP通过被动转运进入细胞的能力是一种功能特性，这与其物理化学特性一起将SDC-TRAP与其他靶向分子(例如抗体-药物缀合物)区分开。在各个方面和实施方案中，本专利技术提供了包含结合部分和效应物部分的SDC-TRAP，其中SDC-TRAP分子能够通过主动转运进入细胞。SDC-TRAP通过主动转运进入细胞的能力可以是SDC-TRAP的一种或多种独特化学性质的结果，并且可以促进SDC-TRAP的递送和/或作用。SDC-TRAP主动转运的实例可以包括例如内吞作用、吞噬作用、胞饮作用和胞吐作用。在各个方面和实施方案中，本专利技术提供了分子量小于约5000道尔顿(例如小于约5000、2500、2000、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200等)的SDC-TRAP。类似地，在各个方面和实施方案中，本专利技术提供了分子量小于约2500道尔顿(例如小于约2500、2000、1600、800、750、700、650、600、550、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，包括向患者施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐以及至少一种聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 US 62/522,3061.一种治疗癌症的方法，包括向患者施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐以及至少一种聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)。


2.如权利要求1所述的方法，其中每周一次施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐。


3.如权利要求1所述的方法，其中静脉内施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐。


4.如权利要求1所述的方法，其中以约25至约200mg/kg施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐。


5.如权利要求4所述的方法，其中以40mg/kg施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐。


6.如权利要求4所述的方法，其中以100mg/kg施用SDC-TRAP-0063、其互变异构体或其盐。


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【专利技术属性】
技术研发人员：英伟文，D·U·基马纳马达，D·普罗亚，
申请(专利权)人：马德里加尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US