寡糖化合物在治疗动脉型糖尿病患者的伤口中的用途制造技术

本发明专利技术的主题是具有1‑4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖、其盐或其复合物在用于治疗动脉病患者的糖尿病足溃疡中的用途。

The application of oligosaccharides in the treatment of wounds of patients with arterial diabetes mellitus

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】寡糖化合物在治疗动脉型糖尿病患者的伤口中的用途
本专利技术的主题是具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖，其盐或其复合物在用于治疗动脉病患者的糖尿病足溃疡中的用途，特别是在用于激活动脉病患者的糖尿病足溃疡的愈合中的用途。
技术介绍
伤口愈合是一种自然的生物学现象，哺乳动物组织能够通过其特有的修复和再生过程来修复局部病灶。伤口愈合的速度和质量取决于受影响生物体的总体状况、伤口的病因、伤口的状况和位置、和是否发作感染、以及易患伤口愈合障碍的遗传因素。伤口的自然愈合主要按照三个连续阶段进行，每个阶段的特征在于特定的细胞活性，其根据精确的时间顺序推进修复过程：炎症阶段、肉芽形成阶段(或增殖阶段)和成熟阶段。第一阶段，即炎症阶段，从血管破裂开始，其触发主要由纤维蛋白和纤连蛋白组成的血块(血液凝集)的形成，且其将形成临时基质。这种基质部分填补了病灶，并能够使募集的炎症细胞在受损区域内迁移，以清洁伤口。存在的血小板还会释放能够募集愈合细胞(诸如炎症细胞(多核嗜中性粒细胞和巨噬细胞)、成纤维细胞和内皮细胞)的因子(例如，细胞因子、生长因子)。第二阶段对应于肉芽组织的发育。首先，观察到伤口通过增殖成纤维细胞定植。然后，来自健康血管的血管内皮细胞迁移将能够使受损组织形成新的血细胞(新血管形成)或血管生成。该血管生成步骤是启动伤口愈合的基础。在肉芽组织中，成纤维细胞被激活并且分化为由肌动蛋白微丝产生的具有明显收缩性能的肌成纤维细胞，从而使伤口收缩。修复过程的第三阶段，成熟阶段，伴随着肉芽组织的重塑。一部分细胞外基质由蛋白酶(主要是基质金属蛋白酶(MMPs)和弹性蛋白酶)消化，并且观察到细胞外基质的逐渐重组。逐渐地，在肉芽组织中占优势的III型胶原蛋白被I型胶原蛋白(真皮的主要基质组分)替代。在成熟阶段结束时，成纤维细胞、肌成纤维细胞和血管细胞开始增殖和/或它们的活性降低。然后，剩余细胞通过细胞凋亡死亡。随着细胞外基质的重塑和剩余细胞的凋亡，炎症状态逐渐降低。这是最长的阶段：在约一年后，疤痕被重塑，它不再是红色，不再僵硬，不再导致疼痛并且变平。但是，尽管建立了最佳的物理化学条件和生物学条件，某些类型的伤口仍无法正确愈合，该过程的三个关键阶段均发生异常。实际上，伤口愈合的速度和质量取决于内在和外在因素。因而，此修复过程可能会异常延长，这取决于：-伤口的病因；-由此的状况及其位置；-由某些感染性剂(诸如金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌)的存在引起的感染发作；-曾患病症(诸如糖尿病、免疫缺陷、静脉功能不全等)的存在；-外部环境；或-易患伤口愈合障碍的遗传因素。在这些伤口中发现了慢性伤口，诸如静脉溃疡、褥疮或糖尿病受试者的特征性伤口。慢性伤口的定义是，从出现伤口开始的六周间隔后，无论使用何种治疗方法，均无法愈合。为了治疗此类伤口，加速愈合过程可能至关重要。糖尿病伤口的特征是具有自己专有的非常特定的慢性伤口类型。糖尿病是一种越来越普遍的疾病。根据最近的估计，全世界约有2.85亿人患有该病，这一数字到2030年会达到4.39亿人。糖尿病患者面临与其疾病相关的各种并发症。其中包括心血管突发(诸如心肌梗塞)、中风和微血管并发症(诸如视网膜病灶(可能导致失明)和肾病(可能导致肾衰竭))的发生率增加。糖尿病的最严重的并发症之一是截肢。据估计，在世界范围内，每30秒就有一个人的下肢因糖尿病而被截肢，并且这些截肢者中有85％的人患有足溃疡(InternationalDiabetesFederation，IDF2005)。约15％的糖尿病患者一生中会患上足部溃疡。糖尿病足溃疡(DFU)的定义是“糖尿病患者脚踝下方的全层伤口，与持续时间无关”(IDF，2005年)。实际上，这些糖尿病伤口无法愈合的主要原因与葡萄糖的生物利用度恶化有关。这引起许多生理和代谢改变，诸如皮肤增厚、可能导致神经病或动脉病的明显的氧化应激。因而，动脉病和神经病是糖尿病伤口愈合，特别是糖尿病足伤口愈合延迟的两个不同的风险因素。糖尿病足溃疡分为不同类别。一方面，神经病患者的糖尿病足溃疡，和另一方面，通过存在缺血性损伤而明显区别于神经病患者的糖尿病足溃疡的动脉病患者的糖尿病足溃疡(特别地，其特征在于减少器官的动脉血液供应)。因此，神经病患者的糖尿病足通常特征在于温暖、充分灌注的足和可感知的足动脉脉冲。此外，神经病患者在其病灶水平上表现出非常明显的，甚至完全的敏感性丧失。溃疡经常位于脚底，在受到强大的足底压力的被忽视的愈伤组织之下。相反，动脉病患者的糖尿病足则由于无法感知的足动脉脉冲而感到寒冷。通常，这是痛苦的，因为在这种情况下患者的敏感度几乎没有或没有受到损伤。然而，这种类型的患者在伤口血管的水平上或多或少地表现出明显的损伤，范围从仅仅血液供应的减少到有可能导致在受损区域或甚至更大范围水平上的截肢的不同血管组织的不可逆的坏死。对于这种类型的患者，溃疡部分位于脚底的水平，但也经常位于脚趾的尖端或脚后跟的区域。因此，糖尿病足溃疡形式之间的主要临床差异需要完全不同的治疗方法。对于神经病溃疡的治疗，要求尽可能多地去除坏死组织和老茧，以便重新开始伤口愈合过程。相反，在恢复常规伤口愈合过程之前，不应在有损伤新血管生成阶段的风险的情况下清除缺血性溃疡。此外，患有神经病溃疡的患者的平均康复速度比患有缺血性溃疡的患者快两至四倍，缺血严重阻碍了伤口的愈合过程并增加了感染的风险，例如从研究“Comparisonofcharacteristicsandhealingcourseofdiabeticfootulcersbyetiologicalclassification:neuropathic,ischemicandneuroischemic",TotsuRRetal.,JDiabetesComplications,2014Jul_Aug；28(4):528-35”中发现的。因此，目前提出的针对神经病患者的糖尿病足溃疡的治疗是不合适的，并且不能被转用于动脉病患者。迄今为止，对于缺血性伤口，尚无治疗方法(皮肤替代物、生长因子、敷料或医疗器械)证明其功效。因此，仍然需要寻找一种有效的治疗动脉病患者(其中缺血使愈合明显复杂化)的糖尿病足溃疡的方法。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涉及具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖，其盐或其复合物在用于治疗动脉病患者的糖尿病足溃疡中的用途。根据第二方面，本专利技术还涉及包含具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖，其盐或其复合物的药物组合物在用于治疗动脉病患者的糖尿病足溃疡中的用途。动脉病患者根据本申请，“动脉病患者”应理解为呈现缺血的糖尿病患者。以下出版物中描述的Texas分类体系明确定义了呈现缺血的神经病患者和动脉病患者之间的区别：“Acomparisonoftwodiabeticfootulcerclassificationsystems:theWagnerandtheUniversityofTexaswoundclassificat本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖、其盐或其复合物在用于治疗动脉病患者的糖尿病足溃疡中的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170517 FR 1754363;20170620 FR 17556201.具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖、其盐或其复合物在用于治疗动脉病患者的糖尿病足溃疡中的用途。


2.根据权利要求1所述的寡糖在用于激活动脉病患者的糖尿病足溃疡的愈合中的用途。


3.根据权利要求1或2所述的寡糖，其特征在于，其浓度大于或等于70mg/mL，优选大于或等于100mg/mL，更优选为1000-1000mg/mL。


4.根据前述权利要求中任一项所述的寡糖，其特征在于，它包含1-3个单糖单元，1或2个优选选自戊糖和己糖的单糖单元，以及这些化合物的盐和复合物。


5.根据前述权利要求中任一项所述的寡糖，其特征在于，它...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·博博，
申请(专利权)人：HCP保健亚太私人有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG