可用作HIV整合酶抑制剂的三环杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的三环杂环化合物及其药学上可接受的盐或前药，其中A、X、Y、Z、R

Tricyclic Heterocyclic Compounds Used as Inhibitors of HIV Integrase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作HIV整合酶抑制剂的三环杂环化合物
本专利技术涉及三环杂环化合物、包含至少一种三环杂环化合物的组合物以及使用三环杂环化合物治疗或预防个体中的HIV感染的方法。
技术介绍
被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，特别是已知为HIV1型(HIV-1)病毒和HIV2型(HIV-2)病毒的毒株，是复杂疾病的病原体，所述复杂疾病包括免疫系统的进行性地破坏(获得性免疫缺陷综合征；艾滋病)以及中枢和周围神经系统的退化。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的整合酶将+前病毒DNA插入宿主细胞基因组中，这是人T淋巴细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。整合被认为是由整合酶通过如下三个步骤介导：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的组装；从线性前病毒DNA的3'末端裂解两个核苷酸，并在宿主靶位点上产生的交错切口处共价连接前病毒DNA的凹陷的3’OH末端。该过程的第四步，即修复合成所产生的缺口，可以由细胞酶完成。HIV的核苷酸测序显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner,L.etal.,Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh,H.etal.,EMBOJ.4,1267(1985)；Power,M.D.etal.,Science,231,1567(1986)；Pearl,L.H.etal.,Nature,329,351(1987)]。已证明所有这三种酶都是HIV复制所必需的。已知一些作为HIV复制的抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑，蛋白酶抑制剂如茚地那韦和奈非那韦。本专利技术的化合物为HIV整合酶的抑制剂以及HIV复制的抑制剂。以下参考文献可以作为感兴趣的
技术介绍
：国际公开第WO11/045330号和第WO11/121105号公开了具有HIV整合酶抑制活性的大环化合物。Kinzeletal.,Tet.Letters2007,48(37):pp.6552-6555公开了作为HIV1整合酶抑制剂的支架的四氢吡啶并嘧啶酮的合成。Ferraraetal.,Tet.Letters2007,48(37),pp.8379-8382公开了可用作HIV整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲酰胺衍生物的合成。Muragliaetal.,J.Med.Chem.2008,51:861-874公开了作为强效和可口服生物利用的HIV-1整合酶抑制剂的双环嘧啶酮的设计和合成。US2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。US7232819和US2007/0083045公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些5,6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。US7169780、US7217713和US2007/0123524公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些N-取代的5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺。US7279487公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮甲酰胺。US7135467和US7037908公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些嘧啶甲酰胺。US7211572公开了某些含氮稠环化合物，它们是HIV整合酶抑制剂。US7414045公开了某些四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲酰胺、六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因甲酰胺，以及可用作HIV整合酶抑制剂的相关化合物。US8129385公开了某些六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，以及可用作HIV整合酶抑制剂的相关化合物。WO2006/103399公开了某些四氢-4H-嘧啶并氧氮杂甲酰胺、四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺、六氢嘧啶并二氮杂甲酰胺，以及可用作HIV整合酶抑制剂的相关化合物。US2007/0142635公开了制备六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲酸酯和相关化合物的方法。US2007/0149556公开了具有HIV整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。可用作HIV整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物也公开于US7115601、US7157447、US7173022、US7176196、US7192948、US7273859和US7419969中。US2007/0111984公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。US2006/0276466、US2007/0049606、US2007/0111985、US2007/0112190、US2007/0281917、US2008/0004265各自公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。US7462608和US7649015各自公开了磷酸酯和膦酸酯取代的杂环，它们分别用作HIVnNRTI抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A为–C(R2)-；X为5或6-元单环杂芳基或-N(R5)C(O)-；Y选自-O-、-N(R5)-或-CH(R3)-，或者-A-Y-为–C(R2)＝CH-；Z为–C(O)-、-CH(R4)-或键，使得：(i)当Y为-O-或-N(R5)-时，Z为键，(b)当Y为-CH(R3)-时，Z为键或-CH(R4)，以及(iii)当-A-Y-为-C(R2)＝CH-时，Z为键；R1为任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基，卤素、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6卤代烷基)、-CN、-NO2、-N(R4)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R6；R2选自H、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和-N(R4)2；R3选自H、C1-C6烷基和-O-(C1-C6烷基)；R4在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-O-(C1-C6烷基)；R5在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R6在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；R7A为H；R7B为H，或者R7A和R7B，同它们各自所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环C3-C7环烷基或螺环4-至7-元单环杂环烷基；并且R8选自C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基和-(C1-C6亚烷基)-C3-C7环烷基。式(I)的化合物(本文中也称为“三环杂环化合物”)及其药学上可接受的盐或前药可用于例如抑制HIV病毒复制或复制子活性，或用于治疗或预防个体中的HIV感染。不囿于任何具体理论，据信所述三环杂环化合物通过抑制HIV整合酶来抑制HIV病毒复制。因此，本专利技术提供了治疗或预防个体中HIV感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种三环杂环化合物。在下面的详细说明中阐述了本专利技术的细节。尽管与本文描述的方法和材料类似的任何方法和材料均可用于实践或测试本专利技术，但下文描述了示例性的方法和材料。本专利技术的其他实施方案、方面和特征要么在随后的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述，要么将从其中显而易见地得出。具体实施方式本专利技术包括三环杂环化合物、包含至少一种三环杂环化合物的组合物以及使用三环杂环化合物治疗或预防个体中H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.02 US 62/429,3761.具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A为–CH(R2)-；X为5或6-元单环杂芳基或-N(R5)C(O)-；Y选自-O-、-N(R5)-或-CH(R3)-，或者-A-Y-为–C(R2)＝CH-；Z为–C(O)-、-CH(R4)-或键，使得：(i)当Y为-O-或-N(R5)-时，Z为键，(b)当Y为-CH(R3)-时，Z为键或-CH(R4)，以及(iii)当-A-Y-为-C(R2)＝CH-时，Z为键；R1为任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基，卤素、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6卤代烷基)、-CN、-NO2、-N(R4)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R6；R2选自H、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和-N(R4)2；R3选自H、C1-C6烷基和-O-(C1-C6烷基)；R4在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-O-(C1-C6烷基)；R5在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R6在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；R7A为H；R7B为H，或者R7A和R7B，同它们各自所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环C3-C7环烷基或螺环4-至7-元单环杂环烷基；并且R8选自C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基和-(C1-C6亚烷基)-C3-C7环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：基团-A-Y-Z-选自–CH(R2)-、-CH2-N(R5)-C(O)-、-CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-和-C(R2)＝CH-；X为二唑基或-N(R5)C(O)-；R1为任选地被1-3个基团取代的苯基，所述1-3个基团各自独立地选自Cl和F；R2为H或-O-(C1-C6烷基)；R4在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；R5在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R7A为H；R7B为H，或者R7A和R7B，同它们各自所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环4-至7-元单环杂环烷基；并且R8选自C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-C3-C7环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-A-Y-Z-基团为-CH(R2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·H·格拉哈姆，余涛，S·T·沃德尔，J·A·麦考利，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US