作为阿立新受体拮抗剂的1,2-取代环戊烷制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，(I)其中L、X、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及酰胺衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及它们在治疗上的用途，特别是在与阿立新亚型1受体相关联的病症的治疗或预防上的用途。阿立新肽(阿立新A和阿立新B，OxA和OxB)，也称为下视丘分泌素(hypocretin)，在1998年由两个组发现(Sakurai等，Cell,1998,92,573和De Lecea等,Proc.Nat.Acad.Sci.,1998,95,322)。这些神经肽均来自共同的前体前原阿立新(pre-pro-orexin)，并产生于下丘脑外侧。OxA是33个氨基酸的残基，其在Ox1R(阿立新1受体)和Ox2R(阿立新2受体)具有相似的效力，而OxB由28个氨基酸组成，并选择性结合到Ox2R。阿立新受体被认为参与摄食行为(Sakurai等,Cell,1998,92,573)和也参与调节睡眠结构(Chemelli等,Cell,1999,98,437)。最近，已经显示，阿立新受体参与觉醒、奖励、学习和记忆(Harris等，Trends Neurosci.,2006,29,571)。WO 2003/099276描述了一大类化合物，包括某些酰胺，其用作因子Xa抑制剂，用于治疗血栓栓塞性病。现在，我们发现一类为阿立新受体拮抗剂的化合物。此外，本专利技术的某些化合物显示对阿立新1受体的选择性高于阿立新2受体。根据本专利技术，因此提供了式(I)化合物，其中R1表示5-或6-元杂芳基基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基羰基氨基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氧基，C1-C3烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7；L表示键、CH2、O或NR12；Ra表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；Rb表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；X表示CH2、CHF或CF2；R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团，其全部任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧羰基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基甲基或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基本身任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R8和R9可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；R10和R11各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R10和R11可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；以及R12表示氢原子、甲基基团或连接到R1以形成5-或6-元环的C2-C3亚烷基链；或其药学上可接受的盐。在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则“烷基”取代基团或取代基团中的烷基部分可以是直链的或支链的。C1-C8烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。“烯基”取代基团或取代基团中烯基部分是指具有一个或多个双键的不饱和烷基基团。C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。“环烷基”取代基团/部分是含有例如3-8个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“卤代烷基”或“卤代烷氧基”取代基团/部分包含至少一个卤素原子，例如，一个、两个、三个、四个或五个卤素原子。C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基基团/部分的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。应该理解，如果R4和R5与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，则除了R4和R5所连接的氮原子，所述杂环可含有一个或多个(例如，一个或两个)其它环杂原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)。然而，应当理解的是，本专利技术不涵盖任何不稳定的环结构或任何O-O、O-S或S-S键。如果取代基存在于环上，则它可以连接至任何合适的环原子。此类杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷基、氮杂环庚烷基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基部分。当R6和R7、R8和R9以及R10和R11形成4-至7-元饱和杂环时，相似的评论适用于它们。“杂芳基”基团是5-和6-元的芳基基团，其中1至4个环碳原子被杂原子所置换，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团可以任何合适的环原子处(即在杂芳基环系统的任何碳或杂原子处)结合。当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为被任选地取代时，应当理解的是，所述部分或基团可以是未被取代或由指定取代基中的一个或多个所取代。应当理解的是，将选择取代基的数量和性质以避免空间上不需要的组合。R1表示5-或6-元杂芳基基团，其任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧基羰基、C1、C2或C3烷氧基羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基(环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物其中R1表示任选地由至少一个取代基所取代的5‑或6‑元杂芳基基团，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、C3‑C6环烷基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基羰基、C1‑C3烷氧基羰基氨基、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3卤代烷氧基、‑NR4R5、C3‑C6环烷基氨基、C1‑C3烷基羰基氧基、C1‑C3烷基羰基氨基、磺酰氨基、C1‑C3烷基磺酰基、C1‑C3烷基磺酰基氨基和‑C(O)NR6R7；L表示键、CH2、O或NR12；Ra表示氢原子或C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基基团；Rb表示氢原子或C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基基团；X表示CH2、CHF或CF2；R2表示氢原子或C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基基团；R3表示苯基基团或5‑或6‑元杂芳基基团，全部任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3羟基烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基、C2‑C4烯基、C1‑C3烷基羰基氧基、C1‑C3烷氧羰基、‑NR8R9、‑C(O)NR10R11、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烷基氧基、C3‑C6环烷基甲基或5‑或6‑元杂芳基基团，所述杂芳基基团本身任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6卤代烷氧基；R4和R5各自独立地表示氢原子或C1‑C3烷基或C3‑C6环烷基，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4‑至7‑元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1‑C3烷氧基；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1‑C3烷基或C3‑C6环烷基基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4‑至7‑元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1‑C3烷基或C3‑C6环烷基基团，或R8和R9可与其所连接的氮原子一起形成4‑至7‑元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1‑C3烷氧基；R10和R11各自独立地表示氢原子或C1‑C3烷基或C3‑C6环烷基基团，或R10和R11可与其所连接的氮原子一起形成4‑至7‑元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；以及R12表示氢原子、甲基基团或连接到R1以形成5‑或6‑元环的C2‑C3亚烷基链；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 EP 14156011.01.一种式(I)化合物其中R1表示任选地由至少一个取代基所取代的5-或6-元杂芳基基团，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基羰基氨基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷基羰基氨基、磺酰氨基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7；L表示键、CH2、O或NR12；Ra表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；Rb表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；X表示CH2、CHF或CF2；R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团，全部任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧羰基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基甲基或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团本身任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R8和R9可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；R10和R11各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R10和R11可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；以及R12表示氢原子、甲基基团或连接到R1以形成5-或6-元环的C2-C3亚烷基链；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示含有一个或两个环杂原子的5-或6-元杂芳基基团，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫，所述杂芳基基团任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基基团，所述基团全部如权利要求1所定义被任选地取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1表示选自以下的基团：(i)4-(三氟甲基)吡啶-2-基，(ii)5-(三氟甲基)吡啶-2-基，(iii)5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，(iv)6-(三氟甲基)吡啶-2-基，(v)6-(三氟甲基)吡啶-3-基，(vi)5-氯吡啶-2-基，(vii)5-溴吡啶-2-基，(viii)3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，(ix)3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，(x)3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，(xi)5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，(xii)3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，(xiii)5-(三氟甲基)嘧啶-2-基，(xiv)5-乙基嘧啶-2-基，(xv)5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，(xvi)5-氯吡嗪-2-基，(xvii)5-(乙基)吡嗪-2-基，(xviii)5-(环丙基)吡嗪-2-基，(xix)5-(异丙基)吡嗪-2-基，(xx)3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，(xxi)3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，(xxii)3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，以及(xxiii)3-异丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X表示CH2。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L表示NH。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏洛特·菲尔德豪斯，安杰拉·格伦，斯蒂芬妮·梅因，藤本辰彦，约翰·斯蒂芬·鲁宾逊，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP