作为TARP-γ8依赖性AMPA受体拮抗剂的6-取代-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮化合物制造技术

描述了下式的TARP γ8依赖性AMPA受体拮抗剂：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癫痫影响全世界超过5千万人，其中30-40%的治疗的患者对当前的药物治疗有抗性且仅约8%的治疗的患者不再癫痫发作。癫痫经常被定义为当人具有两种或更多种无端癫痫发作时的情况。国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy,ILAE)将癫痫发作定义为“由于脑中的异常过度或同步神经元活动导致的体征和/或症状的瞬时发生”。认为发作具有许多增加治疗癫痫的困难的潜在因果关系。癫痫发作已根据其临床表现进行区分，包括全身性癫痫发作(缺乏性、失张力性、强直阵挛性(大发作性)和肌阵挛性)、简单和复杂部分发作性癫痫发作、痴笑性癫痫发作、哭泣性癫痫发作(dacrysticseizures)和癫痫持续状态。当前疗法靶向各种机制，包括GABA(γ-氨基丁酸)受体激动作用、T型钙通道阻断剂、钠通道调节剂、突触囊泡蛋白SV2A调节和GABA转氨酶抑制。最近，已研究AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体拮抗剂同样用于治疗癫痫发作。AMPA受体是中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上的谷氨酸盐敏感性离子通道并主要负责介导跨越突触间隙的快速神经传递。AMPA受体拮抗剂是已知抗惊厥剂且其下调兴奋性神经传递的能力对于其抗癫痫治疗潜能是关键的。然而，由于AMPA受体活性在CNS中如此广泛存在，所以一般拮抗作用影响CNS的大部分区域，导致产生不期望效应，诸如运动失调、镇静作用和/或眩晕，其由所有已知的一般AMPA受体拮抗剂所共有。通常这些一般拮抗剂具有非常窄的治疗给药窗口，这意味着通常获得抗惊厥剂活性所需的剂量与观察到不期望效应的剂量接近或重叠。(MichaelA.Rogawski.\RevisitingAMPAReceptorsasanAntiepilepticDrugTarget\EpilepsyCurrents11.2(2011).)。跨膜AMPA受体调节蛋白(TARP)是新近发现的已发现与AMPA受体结合并调节AMPA受体的活性的蛋白家族。几种TARP在脑中是相当区域特异性的，导致AMPA受体活性的生理分化。例如，TARPγ2(stargazin)依赖性AMPA受体主要位于小脑和大脑皮质中且TARPγ8依赖性AMPA受体主要位于海马中，所述区域与发作起源和/或传播尤其相关。已推理，靶向个别TARP可使得能够选择性调节特异性脑回路、但总体不影响突触传递。(Gill,MartinB.和Bredt,DavidS.,Neuropsychopharmacology36(1):362-363(2011).)。左乙拉西坦((S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺)、加巴喷丁(2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸)、托吡酯(2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)和卡马西平(5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺)是当前用于癫痫发作的主要治疗药物。当前批准的药物无一看起来完全通过调节AMPA受体来发挥作用。他仑帕奈((8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂䓬)、selurampanel(BGG492)(N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲烷磺酰胺)和parampanel(5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮)是被测试为抗癫痫剂的一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA受体拮抗剂。本文建议选择性TARPγ8依赖性AMPA受体拮抗剂可以是不具有一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗剂或TARPγ2依赖性AMPA拮抗剂(其后者与小脑中的AMPA受体拮抗作用更相关)的不期望效应(例如镇静作用、运动失调和/或眩晕)的有效抗发作/抗癫痫治疗剂。本专利技术提供本文所述的化合物的家族。例举的化合物在体外表明选择性TARPγ8-依赖性AMPA受体拮抗剂活性。例举的化合物表明在癫痫发作的动物模型中的效力。化合物中的某些表明在疼痛的动物模型中的效力。作为这些体外和体内观察的结果，本专利技术化合物据信可用于治疗患有癫痫的患者的癫痫发作，如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作。作为这些数据的结果，所述化合物另外据信可用于治疗疼痛。本专利技术提供式I的化合物：I或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；A为；且R1选自氢，氘，氟，甲基，HO-(C1-C4)-烷基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，HO-(C1-C3)-烷氧基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，氟-(C1-C3)-烷基,HO-(C1-C3)-烷氧基-甲基，其任选地被一个或两个甲基取代，氰基-(C1-C3)-烷氧基，HO-(C1-C3)-烷硫基，其任选地被一个或两个甲基取代，HO-(C1-C3)-烷基-NH-，HO-(C1-C3)-烷基-N(CH3)-，甲基亚磺酰基，酰基，氨基羰基，甲基羰基甲氧基甲基，氨基甲基羰基氧基乙氧基，三唑基，1-甲基-咪唑-2-基硫基，5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基，3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基4-羟基哌啶-1-基，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基，4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-基，4-羟基甲基-哌啶-1-基，4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，吗啉-4-基，2-羟基甲基-吗啉-4-基，吗啉-4-基-乙氧基，和四氢吡喃-4-基，条件是当A为时，则R1不是未取代的HO-(C1-C3)-烷氧基、氘取代的HO-(C1-C3)-烷氧基或HO-(C1-C3)-烷硫基。在本专利技术的另一个方面，提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本专利技术的该方面提供用于治疗患有癫痫的患者的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。此外，本专利技术的该方面提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，作为抗癫痫药物(如例如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡巴马平)的第二治疗剂，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供治疗患有癫痫的哺乳动物的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)的方法，其包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的该方面的另一个实施方案中，所述方法进一步包括以同时、分开或依次组合施用第二治疗剂，所述第二治疗剂为抗癫痫药物，如例如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡巴马平。在这些治疗方法的一个具体实施方案中，所述哺乳动物是人。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在该方面内，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有癫痫的哺乳动物、具体地人的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；A为；且R1 选自氢，氘，氟，甲基，HO‑(C1‑C4)‑烷基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，HO‑(C1‑C3)‑烷氧基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，氟‑(C1‑C3)‑烷基，HO‑(C1‑C3)‑烷氧基‑甲基，其任选地被一个或两个甲基取代，氰基‑(C1‑C3)‑烷氧基，HO‑(C1‑C3)‑烷硫基，其任选地被一个或两个甲基取代，HO‑(C1‑C3)‑烷基‑NH‑，HO‑(C1‑C3)‑烷基‑N(CH3)‑，甲基亚磺酰基，酰基，氨基羰基，甲基羰基甲氧基甲基，氨基甲基羰基氧基乙氧基，三唑基，1‑甲基‑咪唑‑2‑基硫基，5‑羟基甲基‑四氢呋喃‑2‑基，3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基，3‑甲氧基‑氮杂环丁烷‑1‑基3‑甲氧基‑3‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基4‑羟基哌啶‑1‑基，4‑羟基‑4‑甲基‑哌啶‑1‑基，4‑羟基‑4‑乙烯基‑哌啶‑1‑基，4‑羟基甲基‑哌啶‑1‑基，4‑(2‑羟基乙基)‑哌啶‑1‑基，吗啉‑4‑基，2‑羟基甲基‑吗啉‑4‑基，吗啉‑4‑基‑乙氧基，和四氢吡喃‑4‑基，条件是当A是时，则R1不是未取代的HO‑(C1‑C3)‑烷氧基、氘取代的HO‑(C1‑C3)‑烷氧基或HO‑(C1‑C3)‑烷硫基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.28 US 62/0040051.下式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；A为；且R1选自氢，氘，氟，甲基，HO-(C1-C4)-烷基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，HO-(C1-C3)-烷氧基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，氟-(C1-C3)-烷基，HO-(C1-C3)-烷氧基-甲基，其任选地被一个或两个甲基取代，氰基-(C1-C3)-烷氧基，HO-(C1-C3)-烷硫基，其任选地被一个或两个甲基取代，HO-(C1-C3)-烷基-NH-，HO-(C1-C3)-烷基-N(CH3)-，甲基亚磺酰基，酰基，氨基羰基，甲基羰基甲氧基甲基，氨基甲基羰基氧基乙氧基，三唑基，1-甲基-咪唑-2-基硫基，5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基，3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基4-羟基哌啶-1-基，4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基，4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-基，4-羟基甲基-哌啶-1-基，4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，吗啉-4-基，2-羟基甲基-吗啉-4-基，吗啉-4-基-乙氧基，和四氢吡喃-4-基，条件是当A是时，则R1不是未取代的HO-(C1-C3)-烷氧基、氘取代的HO-(C1-C3)-烷氧基或HO-(C1-C3)-烷硫基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下立体化学：。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH；A为；且R1选自氘，氟，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基-2,2-二氘-乙基，1-羟基-1-甲基乙基，2-羟基-丙基，2-羟基-2-甲基丙基，3-羟基-3-甲基丁基，2-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM加迪尼尔，DL杰尔纳特，PJ哈恩，SP霍林希，A希列维奇，DR梅休，PL奥恩施泰因，WJ波特，JK里尔，JM施克延茨，PG斯皮纳泽，FC斯蒂芬斯，JM维特金，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US