5-HT3受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)的5‑HT3受体拮抗剂：所述受体拮抗剂适用于治疗可通过抑制5‑HT3受体治疗的疾病，如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。

5 HT3 receptor antagonists

The present invention provides (I) 5 HT3 receptor antagonist: the receptor antagonist for the treatment of 5 treatment through inhibition of HT3 receptor diseases, such as vomiting, pain, drug addiction, neurodegenerative disorders and mental disorders and GI disease. Also provided are pharmaceutical compositions containing said compounds and methods for preparing the compounds.

【技术实现步骤摘要】
5-HT3受体拮抗剂本申请是申请号为201380045326.X、申请日为2013年7月16日、专利技术名称为“5-HT3受体拮抗剂”的专利申请的分案申请。
本专利技术提供是5-HT3受体拮抗剂，并且因此适用于治疗可通过抑制5-HT3受体治疗的疾病的化合物，所述疾病如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。
技术介绍
血清素3型(5-HT3)受体是血清素能系统的一部分。不同于这个系统的其它受体(其都是G蛋白偶联受体)，5-HT3受体是配体门控型离子通道，并且属于Cys环受体的超家族，所述Cys环受体包括烟碱型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸(GABA)A受体和甘氨酸受体以及Zn+2活化的阳离子通道(参见Davies等,2003,J.Biol.Chem.,278,712-717；Connolly等,2004,BiochemSocTrans32,529-534)。5-HT3受体由排列在钠、钾和钙离子可渗透性中心离子传导孔周围的5个亚单位构成(参见Boess等,1995,J.Neurochem.64,1401-1405；Connolly等,2004,BiochemSocTrans32,529-534)。血清素与5-HT3受体结合会打开通道，此进而导致神经元中的兴奋性反应。针对5-HT3受体报道的功能性数据涉及5-HT3A或5-HT3AB受体，因为这些受体亚型的性质迄今为止已被最广泛研究。已知5-HT3受体是在枢神经系统中在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的区域中表达，并且在如以下疾病的发病机制中起作用：呕吐、偏头痛、药物成瘾以及神经变性病症和精神病症，如焦虑和抑郁(参见Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry64,1025-1030；Kelley等,2003a,EurJ.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000ScandJRheumatolSuppl113,55-58；以及Faris等2006JaffectDisorder92,79-90)、饮食病症(Hammer等,1990AmJPhysiol259,R627-R636，以及Jiang和Gietzen1994PharmacolBiochemBehav47,59-63)、精神分裂症(参见Hermann等1996BiochemBiophysResCommun225,957-960；Sirota等，2000AmJPsychiatry157，287-289；Adler等,2005AmJPsychiatry162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005SchizophrRes76,67-72)、与精神分裂症相关的认知功能障碍(参见Zhang等,2006SchizophrRes88,102-110；Akhondzadeh等，2009SchizophrRes107,206-212)、与帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’sChorea)、早老性痴呆和阿兹海默氏病(Alzheimer’sdisease)相关的认知功能障碍(参见Costall和Naylor2004CNSNeurolDisord3,27-37)、物质滥用和成瘾(参见Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNSDrugs18,1105-1118；Dawes等,2005AddictBehav30,1630-1637，Johnson2006DrugAlcoholDepend84,256-263)、自闭症(autish)谱系病症(参见Anderson等Neurogenetics10,209-216)以及疼痛(参见Kayser等,2007Pain130,235；Glaum等,1998NeurosciLett95,313-317；Schworer和Ramadori1993ClinInvestig71,659；Thompson和Lummis2007ExpOpinTherTargets,11,527-540)。此外，5-HT3受体在胃肠(GI)道中表达，并且因此可在GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征中起作用(参见Graeff1997PsychiatrClinNorthAm20,723；Thompson和Lummis2007ExpOpinTherTargets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology56,273)。也已发现5-HT3A亚单位在神经元外在免疫细胞(如单核细胞、软骨细胞、T细胞)、滑膜组织和血小板中表达(Fiebich等,2004ScanJRheumatolSuppl,9-11；Stratz等,2008ThrombHaemost99,784)，并且发现5-HT3A、C-E在肠粘膜上皮中的固有层(laminapropia)内表达(Kapeller等,JCompNeuro.,2008；509:356–371)，由此表明它们可能涉及于免疫和炎症性疾病，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛中。目前市场上的5-HT3拮抗剂仅被核准用于治疗呕吐或激燥性肠综合征。合乎需要的是发现可用于治疗适合由5-HT3受体减轻的其它疾病的5-HT3拮抗剂，所述其它疾病如精神分裂症和与精神分裂症相关的认知病症。本专利技术可实现这个需求和相关需求。合乎需要的是发现具有合乎需要的药代动力学和药效学性质(如选择性超过对烟碱α7受体的选择性)的5-HT3拮抗剂。5-HT3受体的某些拮抗剂描述于US4,789,763；US4,803,199；US4,886,808；US4,910,193；US5,334,831；EP0469449；和EP0491664中。TGF-β的某些抑制剂描述于EP1156045中，并且肾炎的某些治疗剂描述于EP1243268中。5-HT4的某些拮抗剂描述于EP0708105中。烟碱α7受体的某些配体描述于WO2007/038367中。某些P2X7拮抗剂公开于WO2009/023623中。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术是关于一种式(I)化合物：其中：Z是O或NRa，其中Ra是氢或C1-6烷基；R1是具有下式(a)-(h)的环：R2是氢、C1-6烷基或C1-6卤烷基；各R3独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基或卤代基，并且可存在于环中的任何碳原子上；R4是吡啶基或吡唑基，各自任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基的取代基取代；X1-X4都是CR5或X1-X4中的一个是N，并且其它是CR5；各R5独立地是氢、C1-6烷基、卤代基、羟基或氰基，前提是至少一个R5是氢；X5是N或CR6，其中R6是氢、C1-6烷基或卤代基；或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。在第二方面，本专利技术是关于一种包含式(I)化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在第三方面，本专利技术是关于一种治疗可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：

【技术特征摘要】
2012.07.17 US 61/672,709;2012.10.01 US 61/708,5211.一种式(I)化合物：其中：Z是O或NRa，其中Ra是氢或C1-6烷基；R1是具有下式(a)-(h)的环：R2是氢、C1-6烷基或C1-6卤烷基；各R3独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基或卤代基，并且可存在于所述环中的任何碳原子上；R4是吡啶基或吡唑基，各自任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C1-6烷氧基、氰基或卤代基的取代基取代；X1、X2、X3和X4都是CR5或X1、X2、X3和X4中的一个是N，并且其它是CR5；各R5独立地是氢、C1-6烷基、卤代基、羟基或氰基，前提是至少一个R5是氢；X5是N或CR6，其中R6是氢、C1-6烷基或卤代基；或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。2.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是具有式(a)或(d)的环。3.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是具有式(e)、(f)或(g)的环。4.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是具有式(e)的环。5.权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中各R3是氢。6.权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是氢，并且各R3是氢。7.权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中各R3独立地是氢或甲基，并且R2是C1-6烷基。8.权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基，并且各R3是氢。9.权利要求1-8任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4都是CR5。10.权利要求1-8任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4都是CR5，并且各R5是氢。11.权利要求1-8任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N，并且其它是CR5。12.权利要求1-8任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5。13.权利要求1所述的化合物，其选自：(1R,5S,7S)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯；(1R,5S,7S)-1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基酯；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-d3-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；N-((1R,5S,7S)-9-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·希驰库克，H·蒙恩斯城，H·雷查德，孙会凯，菊地正太，T·麦克林，M·霍普金斯，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP