Using a kettle type reaction device provided by the invention and micro channel reactor method for preparation of rifampicin Series in an autoclave reactor, with rifamycin S sodium as raw material obtained by the reaction of N tbutyl 1,3 benzoxazine (5,6 C) rifamycin, 4 amino piperazine reaction in the micro channel reactor and 1 methyl, by rifampicin. The invention realizes the continuous production of rifampin, has the advantages of good product quality, low cost, high profit, green environment protection, energy saving and high efficiency, and is suitable for industrial application.
【技术实现步骤摘要】
一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法
本专利技术属于化学合成
,具体涉及一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法。
技术介绍
利福平专利技术于1965年,利福平的发现使结核病的治疗发生了一次重大的飞跃,有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高,认为现在抗痨治疗已进入利福平时代,并认为过去要手术治疗的结核病,有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。中国专利101486716A公开的“优质利福平的制备方法”中,利福霉素S钠盐先生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素,再与1-甲基-4-氨基-哌嗪反应生成利福平。由于反应的溶剂不同,需要得到第一步反应的产物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的粗品,再用正丁醇溶解才能继续反应。频繁更换溶剂导致产生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素质量较差,副产物较多,影响下一步反应的效果进而影响整个反应产率;同时溶剂成本、热能成本以及废水处理成本巨大,不利于整条工艺的工业化的利益最大化。同时,若在常规釜式反应中,不更换溶剂直接反应,产率极低甚至不反应。该专利中,利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素步骤中运用醋酸水解钠盐,虽然醋酸酸性不强,反应温和但使用量较大,成本较高。在法国专利2245631中,N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平这步中需要4~5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。中国专利101486716A中,需要2~2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。由于1-甲基-4-氨基-哌嗪价格较为昂贵 ...
【技术保护点】
一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联制备利福平的方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在第一釜式反应装置中,将利福霉素S钠盐置于含硫酸的N,N‑二甲基甲酰胺中,反应得到游离的利福霉素,将反应溶液通过滤膜过滤,得到均相溶液;(2)在第二釜式反应装置中,将步骤(1)中得到的均相溶液与二羟甲基特丁胺混合,反应得到N‑特丁‑1,3‑噁嗪(5,6‑C)利福霉素的均相溶液;(3)将1‑甲基‑4‑氨基‑哌嗪溶于N,N‑二甲基甲酰胺中,得到均相溶液;(4)在微通道反应装置中,将醋酸与N,N‑二甲基甲酰胺充分混合后和步骤(2)中得到的N‑特丁‑1,3‑噁嗪(5,6‑C)利福霉素的均相溶液分别从泵A和泵B同时泵入第一混合阀门,充分混合后进入第二混合阀门,同时将步骤(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合阀门,充分混合后,混合溶液以恒定流速泵入微反应器反应;收集流出液体,即为利福平粗品。
【技术特征摘要】
1.一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联制备利福平的方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在第一釜式反应装置中,将利福霉素S钠盐置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中,反应得到游离的利福霉素,将反应溶液通过滤膜过滤,得到均相溶液;(2)在第二釜式反应装置中,将步骤(1)中得到的均相溶液与二羟甲基特丁胺混合,反应得到N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液;(3)将1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中,得到均相溶液;(4)在微通道反应装置中,将醋酸与N,N-二甲基甲酰胺充分混合后和步骤(2)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液分别从泵A和泵B同时泵入第一混合阀门,充分混合后进入第二混合阀门,同时将步骤(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合阀门,充分混合后,混合溶液以恒定流速泵入微反应器反应;收集流出液体,即为利福平粗品。2.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述硫酸的质量百分比浓度为98%以上,所述N,N-二甲基甲酰胺的纯度为99.5%以上;所述的利福霉素S钠盐和硫酸的摩尔比为1:0.5~2;所述的利福霉素S钠盐在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为0.3~1g/ml;所述反应的温度为20~40℃;所述反应的时间为0.5~1h。3.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述滤膜的孔径小于30μm。4.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述二羟甲基特丁胺的质量百分比浓度为98%以上,所述二羟甲基特丁胺与步骤(1)中得到的利福霉素的摩尔比为1.2~1.6:1;所述反应的温度为40~60℃;所述反应的时间...
【专利技术属性】
技术研发人员:郭凯,黄思宇,李昕,张锴,
申请(专利权)人:南京工业大学,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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